目的:IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)是世界上最常见的原发性肾小球疾病,以系膜细胞增殖、系膜增生及系膜区IgA沉积为主要病理特征,临床表现多样。IgAN的发病机制尚不清楚,尚无特异性的药物进行靶向治疗。黏膜免疫异常调节被认为是IgAN重要的影响因素,也参与炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)的发生,这两种疾病存在共同的遗传学背景。肿瘤坏死因子样配体1A(tumor necrosis factor-like ligand 1A,TL1A)被认为是参与黏膜免疫的核心基因,是肿瘤坏死因子超家族成员之一。目前对于TL1A的研究集中在炎症性肠病、哮喘、关节炎等免疫相关性疾病中,TL1A通过影响凋亡、炎症、氧化应激及纤维化在疾病中发挥作用。IgAN作为一种自身免疫性疾病,TL1A在其中可能也发挥一定致病Bemcentinib使用方法作用。本研究通过建立慢性IBD模型,探讨IBD背景下肠道黏膜免疫异常反应时小鼠肾脏的病理变化以及TL1A在肾病发生和系膜细胞损伤中的作用和相关通路。研究方法:(1)应用葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)诱导WT小鼠和TL1A~(-/-)小鼠慢性结肠炎,探究TL1A对慢性结肠炎发生发展的影响。(2)构建WT小鼠和TL1A-~/-小鼠慢性结肠炎模型,探究结肠炎背景下小鼠IgA肾病表现及TL1A对其发生发展的影响。(3)通过比较WT小鼠和TL1A-~/-小鼠慢性结肠炎模型,探究TL1A对肾脏凋亡、炎症的影响。(4)利用不同浓度的TL1A重组蛋白孵育小鼠肾系膜细胞,探究不同浓度TL1A对系膜细胞凋亡、炎症的影响。(5)利用慢性结肠炎小鼠模型,探究TL1A在肾脏病变中的作用机制;利用TL1A重组蛋白孵育小鼠肾系膜细胞不同时间,探究TL1A对系膜细胞的作用机制。结果:(1)利用WT小鼠和TL1A-~/-小鼠建立慢性结肠炎模型,给药期间TL1A-~/-小鼠的体重变化和病理学评分均低于WT小鼠,结肠长度比WT小鼠增加(P<0.05)。(2)构建慢性结肠炎模型发现Gel Doc Systems,WT小鼠肾小球存在明显的IgA沉积,系膜增殖程度高于TL1A~(-/-)小鼠。(3)慢性肠炎背景下,WT小鼠肾皮质Bax、i NOS、Cox-2表达水平升高,血清IL-6增加,TL1A-~/-小鼠相应指标下降(P<0.05)。(4)利用不同浓度的重组TL1A蛋白孵育小鼠肾系膜细胞,高浓度TL1A明显促进细胞凋亡和炎症介质i NOS、Cox-2和IL-6产生(P<0.05)。(5)慢性肠炎背景下,与WT小鼠相比,TL1A~(-/-)小鼠肾皮质磷酸化I?Bα、P65蛋白表达量显著减少(P<0.05);利用重组TL1A蛋白孵育小鼠肾系膜细胞不同时间,在孵育30min后I?Bα、P6Entinostat5磷酸化水平显著升高;提示TL1A可以激活NF-κB通路进一步发挥作用。结论:(1)在DSS诱导慢性结肠炎小鼠模型中发现肾脏存在IgA沉积及病理改变,TL1A基因缺失减轻了相应表现;(2)TL1A通过介导炎症介质产生和细胞凋亡导致肾脏系膜细胞损伤;(3)TL1A通过激活NF-κB通路加重肾脏系膜细胞损伤。