胃癌是位居我国发病谱和死亡谱第三的恶性肿瘤。虽然治疗手段不断发展,但晚期和转移胃癌患者的预后依旧不佳,患者五年生存率仅为35.9%。肿瘤的侵袭和转移是导致患者预后不良和死亡的主要原因,通过侵袭和转移相关的分子标志物对胃癌的长期预后进行评估,对于胃癌的精准治疗,延长患者生存时间,提高患者生存质量具有重要意义。细胞外基质(Extracellular Matrix,ECM)降解是肿瘤侵袭和转移的关键步骤,该过程依赖于基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinase,MMPs)和组织金属蛋白酶抑制剂(Tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)的活性调控。其中,组织金属蛋白酶抑制剂-1(Tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)作为MMPs的内源性抑制剂,不但能抑制MMPs的基质降解活性,还具有强大的非蛋白酶依赖性活性,是极具有前景的肿瘤预后评估标志物,但在胃癌预后评估中的作用尚不明确。近来研究发现,相对于MMPs和TIMP-1单独表达,TIMP-1与基质金属蛋白酶-7(Matrix Metalloproteinase-7,MMP-7)、基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的表达变化和平衡对结直肠癌发生和预后的预测价值更大,但尚未在胃KD025 MW癌人群中得到验证。因此,深入探讨TIMP-1联合MMP-7、MMP-9表达在胃癌患者预后评估中的作用,将对提高患者的生存质量,促进胃癌的精准治疗具有重要的意义。目的:本研究拟通过Meta分析,探索TIMP-1在胃肠道肿瘤发生和预后评估中的作用;利用胃癌生存队列,探讨TIMP-1、MMP-7、MMP-9在胃癌组织中的联合表达在患者预后评估中的作用,为筛选胃癌预后评估的生物标记物提供流行病学线索。方法:(1)Meta分析:电子检索Pub Med、Cochrane Library及Embase数据库,纳入采用免疫组织化学法和酶联免疫吸附法评估TIMP-1表达与胃肠道肿瘤患者临床病理特征及预后关系的文献,检索时间为建库至2020年5月。根据纳入标准和排除标准筛选文献并提取数据,采selleckchem用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对纳入的研究进行质量评价。使用Stata 12.0软件,对TIMP-1表达水平和胃肠道肿瘤患者临床病理特征及预后之间的相关性进行分析,最终的效应指标为比值比(OR)及其95%置信区间(CI)和风险比(HRs)及其95%CI。(2)队列研究:本研究纳入了2010-2020年于吉林大学第一医院胃、结直肠外科行胃癌根治术、手术切缘阴性且无远处转移的273例胃癌患者,由专职随访医生于患者术后第3个月、6个月、1年及之后每年对患者进行电话随访,收集患者术后治疗和生存信息。采用免疫组织化学染色法检测胃癌组织中MMP-7、MMP-9和TIMP-1的表达。采用卡方检验或Fisher精确概率法分析MMP-7、MMP-9和TIMP-1阳性表达在不同临床病理特征胃癌患者中分布的差异。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,Log-rank检验比较生存曲线的差异。采用多因素Cox回归模型,分析MMP-7、MMP-9和TIMP-1表达与胃癌预后之间的关系,并计算风险比(Hazard ratios,HRs)及其95%可信区间(95%confidence intervals,95%CI)。结果:(1)Meta分析最终纳入22篇文献,共3958名胃肠道肿瘤患者。结果显示,TIMP-1高表达与胃肠道肿瘤患者的不良预后相关(TIMP-1免疫组织化学染色法:HR=2.04,95%CI:1.59-2.61,I~2=35.7%,P_Q=0.16;术前血清或血浆TIMP-1水平:HR=2.02,95%CI:1.80-2.28,I~2=0%,P_Q=0.63)。TIMP-1高表达与更高的N分期、TNM分期相关(N1/N2/N3 vs N0:OR=2.92,95%CI:1.95-4.38;III/IV vs I/II:OR=2.73,95%CI:1.23-6.04)。(2)队列研究排除首次随访即失访和围手术期死亡的胃癌患者,共计273例纳入最终研究。男性患者所占的比例为76.2%,平均年龄为63.26±10.33岁。在随访期间,33.3%的患者仍然存活,2.9%的患者失访,63.7%的患者死亡,中位随访时间为79.5个月,5年生存率为38%。单Falsified medicine因素分析结果显示,T3/T4期、N1/N2/N3期、组织学分级为高级别、发生神经束膜浸润、脉管浸润、术后未进行化疗、MMP-7~+/TIMP-1~+表达、MMP-9~-/TIMP-1~+表达与胃癌患者的不良预后相关,差异具有统计学意义。多因素Cox回归分析模型调整了年龄、性别、T分期、N分期、肿瘤类型、肿瘤大小、组织学分级、脉管浸润、神经束膜浸润和术后化疗,结果显示,MMP-7~+/TIMP-1~+表达组的患者较其它蛋白表达组的死亡风险升高了58.3%(HR=1.583,95%CI:1.001-2.504);MMP-9~-/TIMP-1~+表达组的患者较其它蛋白表达组的患者死亡风险提升了71.2%(HR=1.712,95%CI:1.186-2.471)。此外,N1/N2/N3期、神经束膜浸润和未进行化疗是胃癌患者不良预后的独立预测因子。结论:TIMP-1高表达可作为胃肠道肿瘤患者不良预后的分子标志物。在未发生远处转移的胃癌患者中,未发现MMP-7、MMP-9、TIMP-1蛋白单独表达与患者生存相关,当联合分析时,TIMP-1~+/MMP-7~+与患者的不良预后相关;TIMP-1~+/MMP-9~-与患者的不良预后相关。