目的铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化物积累所导致的调节性细胞死亡,近更多期研究发现铁死亡与阿尔茨海默症(AD)的发病密切有关,溴系阻燃剂2,2′,4,4′-四溴二苯醚(BDE47)是诱发AD的潜在环境危险因素,但分子机制尚待研究。材料方法本研究构建BDE47的体内外暴露和干预模型,结合转录组、代谢组、生信分析等技术,探索铁死亡在AD中的作用。Aβ和TAU蛋白等错误折叠蛋白堆积诱发的神经细胞过度应GW-572016半抑制浓度激是AD发生的主要病理特征,真核启动因子2α(EIF2α)/激活转录因子4(ATF4)介导的未折叠蛋白反应(UPR)能够通过促进细胞的抗氧化能力发挥应激保护作用。本研究进一步探索EIF2α/ATF4介导的UPR与铁死亡相关分子的串扰,及其在BDE47暴露诱导AD中的调控机制。结果研究结果显示,BDE47经由特异性诱发铁死亡加剧AD的病理进展,且铁死亡抑制剂(维生素E)可缓解AD的表型。机制上,BDE47暴露抑制EIF2α/ATF4信号通路的级联激活,造成胱氨酸/谷氨酸逆向转运体(Xc-)的SLC7A11亚基表达下调和GSH耗竭;UPR激活剂可缓解BDE47诱导的铁死亡,而ATF4敲低表达能够增加细胞的铁死亡敏感性。研究发现蛋白磷酸酶2A(PP2A)亚基B56δ的mRNA(PPP2R5D)是Staufen双链RNA结合蛋白1(STAU1)介导的mRNA衰减功能的关键底物。BDE47暴露抑制了STAU1调控的PPP2R5D衰减功能,导致B56δ累积介导p-EIF2αS51去磷酸化从而抑制EIF2α/ATF4信号通路的级联health biomarker激活。结论本研究揭示了一种铁死亡相关的AD病理机制,阐明RNA结合蛋白STAU1经由调控PP2A-B56δ的mRNA稳定性介导UPR激活,参与BDE47诱导的铁死亡依赖性AD进程。结果为环境暴露相关神经退行性疾病中STAU1/PP2A-B56δ/UPR信号轴的生物标志筛查和靶向干预提供新的依据。