akt receptor

目的 分析比较青海地区汉族、藏族和回族乳腺癌患者的临床病理特征及生存数据，以掌握其特点、预后及影响因素。方法 回顾性分析2011-01-01—2020-12-31青海大学附属医院收治的青海地区1 101例女性乳腺癌患者临床病理资料，分析其临床、病理特征及预后情况；采用无病生存期(DFS)和总生存期(OS)进行预后评价，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Cox回归单因素和多因素分析预后影响因素。结果 纳入患者中藏族(93例)、回族(89例)和汉族(919例Bioassay-guided isolation)孕次分别为2(2～3)、2(2～3)和2(1～2)次；产次分别为2(1～2)、2(2～3)和2(1～2)次；绝经人数占比分别为24.73%(23/93)、35.96%(32/89)和44.94%(413/919);发现症状到就诊间隔时间> 6个月的占比分别为41.94%(39/93)、33.71%(30/89)和27.20%(250/919)。3组患者孕次(χ~2=23.953,P<0.001)、产次(χ~2=39.400,P<0.001)、绝经情况(χ~2=15.814,P<0.001)及间隔时间(χ~2=9.961,P=0.007)差异均有统计学意义。与汉族相比，藏族患者间隔时间> 6个月的比例较高(χ~2=8.984,P=0.003),肿物较大(χ~2=23.828,P<0.001),pTNMⅢ期构成比高(χ~2=6.365,P=0.012)及淋巴结转移数目多(χ~2=5.531,P=0.019);回族患者肿物较大(χ~2=12.602,P<0.001),组织学分级3级构成比高(χ~2=9.500,P=0.002)。入组病例5年DFS率和OS率分别为78.23%和83.40%,其中藏族患者5年DFS率(59.39%vs 80.05%)和OS率(66.28%vs 84.66%)低于汉族，差异有统计学意义，χ~2值分别为9.845Decitabine试剂和9.758,P值均为0.002;回族与汉族生存之间差异无统计学意义。Cox回归分析结果显示，民族是入组乳腺癌患者DFS和OS的独立影响因素，藏族与汉族相比，患者的死亡风险增加(HR=2.299,95%CI为1.269～4.166)。同时，肿物T_2～T_4(HR=1.686,95%CI为1.013～2.806)、淋巴结转移MC3(HR=3.598,95%CI为1.781～7.269)和间隔时间>6个月(HR=1.260,95%CI为1.032～1.537)的患者乳腺癌死亡风险增加，是入组乳腺癌患者OS的独立影响因素。结论 民族是青海地区女性乳腺癌患者的独立影响因素，藏族和汉族之间存在临床病理特征和预后方面的差异，藏族患者预后差，具有较高侵袭性。

目的：探究姜黄素（CUR）调节TLR4/MyD88/NF-κB信号通路对细菌性阴道炎（BV）大鼠炎症反应和阴道菌更多群的影响。方法：随机把SD大鼠分为对照（Ctrl）组、BV组，低、高剂量CUR(L-CUR、H-CUR)组、TLR4抑制剂组，采用加德纳氏菌（Gardnerella vaginalis）、大肠埃希菌（Escherichia coli）混合细菌悬液阴道注入法建立BV模型（Ctrl组除外）；Diff-Quik染色检测阴道分泌物中细胞构成变化；HE染色观察阴道组织病理学变化；ELISA检测阴道分泌物中炎性因子表达情况；高通量测序分析阴道菌群变化[Shannon指数（多样性）、Chao指数（丰富度）及门、属水平变化）；Western Blot检测阴道组织中TLR4/MyD88/NF-κB信号通路相关蛋白表达情况。结果：与Ctrl组比较，BV组大鼠阴道分泌物中阴道上皮细胞较少，可见大量白细胞，同时IL-10、TNF-α、IL-1β表达增加（P<0.05）；阴道组织发生明显病理改变，阴道壁增厚，可见明显充血水肿、炎性细胞浸润，大量坏死组织脱落；阴道菌群Shannon指数、Chao指数增加（P<0.05）；厚壁菌门（FirPanobinostat化学结构micutes）、乳杆菌属（Lactobacillus）减少，放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）、Gardnerella vaginalis、Escherichia coli增加（P<0.05）；阴道组织中TLR4、MyD88、NF-κB蛋白表达均增加（P<0.05）；经L-CUR、H-CUR、TLR4抑制剂干预后上述情况均好转，且H-hereditary breastCUR、TLR4抑制剂作用效果更佳。结论：CUR能够减轻BV大鼠阴道炎症反应，调节其阴道菌群，可能通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路而实现。

本研究探讨了索氏提取法提取九香虫油脂的最佳工艺条件，以出油率为参考指标，综合考虑生产实际，采用正交试验明确九香虫油脂的最优液料比、提取温度、提取时间。CCK-8法检测所提取油脂对小鼠乳腺癌4T1细胞、人乳腺癌HCC1937细胞增殖的影响，并观察其形态学变化。正交试验结果显示最佳提取条件为液料比6 mL/g，提取温度90 ℃，提取时间3 h，此条件下九香虫油脂提取率为44.270%±0.42BMN 6730%；影响出油率的主次顺序为温度>料液比>时间。CCK-8实验结果显示：4、8、12、16 mg/mL九香虫油脂作用24 h，均能抑制两种乳腺癌细胞增殖，且对于HCC1937的作用效果优Bafilomycin A1采购于4T1；另外，九香虫油脂处理导致两种细胞形态及数量均发生endocrine immune-related adverse events明显变化。综上，九香虫在液料比6 mL/g，提取温度90 ℃，提取时间3 h时有较高的出油率，且经此法获得的九香虫油脂对乳腺癌细胞具有显著抑制作用。

以川中丘陵区典型石灰性紫色土为对象,在生态养鸡果园管理模式下,探究不同种类粪源抗生素在连续自然降雨事件下随土壤水文过程的迁移浓度、通量及其对降雨的动态响应规律.结果表明,在蓄满产流机制下,连续强降雨导致地表径流和地下渗流中的抗生素浓度急剧增加.降雨过程中,抗生素浓度对降雨强度Salmonella probiotic有明显响应,浓度峰与雨强峰一一对应,地下渗流的响应峰存在15～30min滞后.磺胺类抗生素在地表径流和地下渗流中的平均浓度分别高达1.22,4JQ1临床试验.07μg/L.在优GSK1349572先流作用下,吸附性较强的喹诺酮类和四环素类抗生素即使在降雨初期也能在地下渗流中被检出.地下渗流也是研究区紫色土中抗生素迁移的重要路径,其迁移总通量比地表径流高2个数量级.此外,鸡粪处理下抗生素迁移浓度和通量显著高于对照,表明粪源基质对污染物具有辅助运移作用.pH值和胶体浓度是主要影响因素,在降雨过程中的变化可引起抗生素形态及其与胶体结合作用改变.相关分析表明,胶体浓度与抗生素都呈正相关,pH值与磺胺类、四环素类抗生素和泰乐菌素呈显著正相关,而与氟苯尼考和喹诺酮类抗生素负相关.

苯并氮杂卓、螺环氧化吲哚、喹啉酮、四氢喹啉、喹唑啉等是很多药物及Cell Viability海洋天然产物的核心骨架。本研究主要围绕氢迁移/环化串联反应策略高效构建神经类药物及其类似物进行开展,在基于氢迁移/环化串联过程的苯并氮杂卓类化CH-223191合物合成、去芳香化以及具有生物活性的螺环氧化吲哚、喹啉、喹唑啉、喹啉酮等骨架高效构建方面做了一系列工作。开发了抗抑郁药米安色林类似物以及抗精神分裂症药物selleckchem Laduviglusib阿立哌唑的高效合成方法,为该类药物及其类似物在医药化工领域的合成提供了新思路,为含有该类结构的海洋天然产物的高效、结构发散型合成提供了新方法。我们首次实现了碳正离子及芳构化驱动的氢迁移反应,并将其应用于抗抑郁药米安色林及抗精神分裂药阿立哌唑的合成之中,目前正与山东罗欣制药股份有限公司开展工艺合成路线的开发工作。

心力衰竭作为世界上高发病率和高死亡率的疾病之一，严重影响人类社会的健康发展，目前，针对心衰的治疗手段MRTX1133体内有限，迫切需要发现新的疾病治疗靶点，开发新的治疗策略。巨噬细胞作为伴随心力衰竭发生发展的先天免疫细胞，在维持心脏稳态，调控心脏应激等方面发挥着重要作用。近年来，巨噬细胞在心脏中的作用受到了越来越多的关注，成为干预心力衰竭的潜在靶点，随着技术手段的提selleck NMR高，巨噬细胞参与心力衰竭的研究取得了重要进展。中医药在调节炎症反应、防治心力衰竭、维持机体稳态方面具有显著疗效。本综述从心脏巨噬细胞来源及分类、巨噬细胞与心脏炎症、巨噬细胞与心肌纤维化、巨噬细胞与心脏血管生成和巨噬细胞与心脏电传导等5个方面将近年来心脏巨噬细胞在心力衰竭的作用及中医药的应用进行归纳总结，为后bioactive glass续的基础研究和临床应用提供思路。

天然产物作为发现新药先导化合物的来源之一,在药物创新和新药研发中占有重要地位。本论文以五种药用植物为研究对象,对其进行了化学成分和生物活性研究,以期获得新颖的药物先导化合物。第一章的内容是对卫矛科南蛇藤属植物绿独子藤[Celastrus virens(Wang et Tang)C.Y.Chent]种子化学成分和生物活性的研究。从中共分离、鉴定了41个(1-1～1-41)二氢-β-沉香呋喃型倍半萜,其中包括22个新化合物(1-1～1-17,1-30～1-34)。通过采用CD激子手性法、单晶X-射线衍射分析和计算ECD方法,确定了所有新化合物的绝对构型。新化合物1-6和1-8在2μM浓度下,可使耐药的KB/VCR细胞系对长春新碱(VCR)的IC_(50)值从0.78μM分别降低到0.048μM和0.037μM。利用分子对接实验初步解释了化合物1-8与P-糖蛋白(P-gp)之间的结合模式,为新型P-gp抑制剂的设计和开发提供了参考信息。此外,活性测试还发现化合物1-30、1-35、1-37和1-38可依赖关键转录因子skn-1和hsf-1显著延长线虫的平均寿命,这为进一步探索二氢-β-沉香呋喃型倍半萜抗衰老作用selleck Docetaxel的机理提供了参考。第二章的内容涉及对大戟科大戟属植物泽漆(Euphorbia helioscopia L.)中增强自然杀伤(NK)细胞抗肿瘤免疫反应活性化合物的研究。从泽漆全草中共分离、鉴定了50个二萜类化合物(2-1～2-50),其中包括14个新化合物(2-1～2-14)。对分离得到的39个含量较高的化合物评估了它们对点击此处增强NK细胞杀伤非小细胞肺癌(NSCLC)细胞的作用。其中化合物2-24、2-33和2-41在2.5μM浓度下可显著增强NK细胞对H1299-luci细胞和A549-luci细胞的杀伤活性。化合物2-41是泽漆中的主要二萜类成分之一,腹腔注射和灌胃给药该化合物均可显著抑制小鼠皮下移植瘤Lewis肺癌LLC细胞的生长,且对小鼠体重没有显著影响。该研究结果提示泽漆的抗肿瘤作用可能与其所含化合物增强NK细胞的活性有关。第三章的内容是对唇形科鼠尾草属植物石见穿(Salvia chinensis Benth.)化学成分的系统研究,从共分离、鉴定了30个化合物(3-1～3-30),其中包括13个新的(3-1～3-13)和3个已知的(3-14～3-16)吉玛烷型倍半萜,以及14个五环三萜类化合物(3-17～3-30)。对16个吉玛烷型倍半萜进行活性测试,发现化合物3-1、3-3、3-7和3-15对LPS诱导的B淋巴细胞增殖有显著的抑制作用,并且C-9位侧链的立体构型对该生物活性有很大影响。第四章的内容主要涉及猕猴桃科猕猴桃属植物木天蓼[Actinidia polygama(Sieb.et Zucc.)Mip.]果实的化学成分及它们对HUH7人肝癌细胞迁移抑制作用的研究。从中共分离、鉴定了19个五环三萜类化合物(Behavioral toxicology4-1～4-19),其中包括7个新化合物(4-1～4-7)。化合物4-1和4-12在10μM浓度下可显著抑制HUH7人肝癌细胞的迁移,其相对迁移率低于60%。该研究结果为进一步探索五环三萜类化合物的抗肿瘤作用提供了参考。第五章的内容主要涉及萝藦科牛角瓜属植物牛角瓜[Calotropis gigantea(L.)Dry.ex Ait.f.]根中C_(21)甾体糖苷类化合物的分离和结构鉴定。从中共分离、鉴定了29个C_(21)甾体糖苷类化合物(5-1～5-29),其中包括新化合物19个(5-1～5-19)。通过综合分析~1H NMR、~(13)C NMR、1D-TOCSY和2D NMR谱图技术确定了糖的种类(相对构型)和连接方式。综合以上研究结果,从五种药用植物中共分离、鉴定了169个化合物,包括74个新化合物,其中一些化合物具有显著的体外和动物体内生物活性,这为对这些药用植物进行深入研究和开发利用提供了参考信息。

目的Blebbistatin小鼠：探讨多奈哌齐联合复方苁蓉益智胶囊治疗老年痴呆的效果及对自噬活性的影响。方法：选取2020年3月-2021年5月江西省精神病院收治的90例老年痴呆患者，按随机数Half-lives of antibiotic字表法将其分为对照组(n=45)和观察组(n=45)。对照组采用多奈哌齐治疗，观察组采用多奈哌齐联合复方苁蓉益智胶囊治疗。比较两组临床疗效、中医症候积分、简易智力状态检查量表(MMSE)评分、阿尔茨海默病评定量表(ADAS-Cog)评分、临ZD1839体外床痴呆评定量表(CDR)评分、自噬相关蛋白Beclin-1、微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ(LC3-Ⅱ)水平。结果：治疗6个月，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗6个月，观察组MMSE评分、Beclin-1和LC3-Ⅱ水平均高于对照组，而中医症候积分、ADAS-Cog和CDR评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论：多奈哌齐联合复方苁蓉益智胶囊可改善临床症状，提高认知和生活自理能力，其机制可能与增强自噬活性有关。

细菌性脑膜炎是一种严重威胁生命的中枢神经系统(Central nervous system,CNS)疾病,它是由周围脑膜组织感染细菌所引起的。细菌性脑膜炎在养殖业多引发经济损失,也对食品安全和公共卫生造成威胁;在人类,其具有较高的发病率和死亡率,在全世界范围内特别在儿童中,是造成死亡或残疾的主要原因之一。大肠杆菌(Escherichia coli,E.coli)是最常见的引起细菌性脑膜炎的革兰氏阴性菌,它也是研究细菌性脑膜炎的常见模式菌株。通常情况下,为了引起脑膜炎,E.coli必须首先在血液中生存,随后接触并穿透血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB),引起炎症反应。尽管细菌性脑膜炎的抗生素疗法对于该病的治疗具有较好的效果,但由于人们对于细菌穿透BBB,破坏BBB完整性以及引起中枢炎症反应的分子机制在很大程度上仍不清楚,其综合死亡率仍然较高,且伴有神经后遗症。在以往Vorinostat浓度,长链非编码RNA(Long non-coding RNA,lnc RNA)通常被认为是转录过程中的垃圾而不发挥作用。但近年越来越多的研究发现lnc RNA是许多感染性疾病中的重要的调控因子,其调控方式也多种多样。然而,在细菌性脑膜炎尤其是大肠杆菌性脑膜炎中,关于lnc RNA的功能研究较少。本研究基于感染致脑膜炎大肠杆菌(Meningitic E.coli,MNEC)的人脑微血管内皮细胞(Human braiFer-1小鼠n microvascular endothelial cells,h BMECs)中差异表达lnc RNA的测序结果,寻找在MNEC突破BBB的各个环节中具有调控功能的lnc RNA并解析其分子机制。根据调控机制的不同,本文的研究内容如下:1、Lnerve biopsync C11orf54-1通过激活核因子κB(Nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号通路调控中枢炎症。本研究首先在lnc RNA测序结果中鉴定到一条显著下调表达的lnc RNA lnc C11orf54-1,通过Northern blot证实该lnc RNA在MNEC感染过程中被降解产生mg U2-30和mg U2-19,且该降解过程是由易位的RNA酶Coilin蛋白介导的。在功能上,lnc C11orf54-1来源的非编码RNA mg U2-30可以与白介素-1受体相关激酶1(Interleukin-1 receptor-associated kinase 1,IRAK1)相互作用,诱导其寡聚化和自我磷酸化,从而促进NF-κB信号通路的激活。进一步过表达/敲除mg U2-30证实mg U2-30能够在MNEC感染的h BMECs中促进细胞因子的表达,加剧中枢炎症反应。2、Lnc RSPH9-4通过mi R-17-5p/MMP3轴破坏BBB的完整性。本研究发现lnc RSPH9-4在MNEC感染后的h BMECs中显著上调,通过在h BMECs中过表达/敲低lnc RSPH9-4发现它能够介导BBB完整性的破坏。进一步对过表达lnc RSPH9-4的h BMECs进行测序分析,发现总共有639个显著差异表达的m RNA和299个显著差异表达的小RNA(micro RNA,mi RNA)。对这些数据进行生物信息学分析和实验验证,证实lnc RSPH9-4可以通过一种常见的lnc RNA调控方式,即作为分子海绵竞争性结合mi R-17-5p从而上调MMP3表达,而MMP3可以靶向性地降解细胞间紧密连接蛋白(Tight junctions,TJs),进而破坏h BMECs单层细胞的完整性。证明MNEC所诱导的lnc RSPH9-4可以通过mi R-17-5p/MMP3轴加剧h BMECs中TJs的破坏。3、Lnc MOB3A-2编码的细菌入侵调节小肽(Small regulatory polypeptide of bacterial invasion,SPBI)促进MNEC侵入BBB。此外,本研究首次在感染性疾病中研究了宿主lnc RNA的编码潜能,并在细菌性脑膜炎模型中证实了lnc RNA lnc MOB3A-2的开放阅读框(Open reading frame,ORF)能够编码分子量为9.5 k Da的多肽SPBI,该结果也被我们所制备的抗SPBI抗体所验证。通过黏附侵入试验进一步证实SPBI能够促进MNEC侵入h BMECs,而该效应是由SPBI所促进的h BMECs细胞骨架重排所介导的。由此可以认为,lnc MOB3A-2能够编码多肽SPBI,该多肽促进MNEC侵入BBB。本研究通过lnc RNA作为分子支架结合蛋白,lnc RNA作为分子海绵结合mi RNA以及lnc RNA编码多肽这三个维度解析了lnc RNA调控真核表达的分子机制,阐明了lnc C11orf54-1、lnc RSPH9-4和lnc MOB3A-2这三个lnc RNA在调控MNEC突破BBB并最终引起细菌性脑膜炎的各个关键环节中的作用,为未来开发针对细菌性脑膜炎及其神经后遗症的药物提供新的研究视野与治疗靶点。

全球气候的不断变化导致厂频繁的降水不均,区域性干旱的情况愈发严重。目前,干旱胁迫已成为粮食减产的要因。而在农作物中,水稻对干旱尤为敏感,提高水稻耐旱性已成为水稻研究的重要目标。Di19(Drought induced 19)蛋白家族是一类在植物中广泛存在、受干旱诱导的锌指转录因子,具有很高的保守性,并被发现对植物适应干旱胁Mediator of paramutation1 (MOP1)迫起到促进作用。本文对水稻Di19进行了研究以期为水稻抗旱提供新的思路。本研究以中花11(ZH11)为野生型进行研究。首先,本研究通过qRT-PCR验证了野生型水稻中Di19基因的表达会受到干旱胁迫诱导,暗示了该基因可能参与植物耐旱的一系列机制。为了深入探究OsDi19的生物学功能,本研究创制了 OsDi19的过表达水稻,通过表达量鉴定选择了两个表达量较高的株系Di19OE6和Di1PI3K/Akt/mTOR抑制剂90E10进行后续的研究。对土壤中生长的野生型和过表达水稻进行干旱处理发现过表达体水稻对干旱有更强的耐受性。此外,失水处理后的水稻叶片在电镜下观察发现过表达体水稻的气孔开度低于野生型,闭合气孔的比例高于野生型,这与离体失水率的测定结果相符合。为了探讨OsDi19参与响应干旱胁Navitoclax NMR迫分子机理,我们应用酵母双杂、Co-IP以及双分子荧光互补等实验手段筛选并验证到两个与其互作的激酶蛋白OsCCPK和OsNEK,为分子机制的深入研究提供了思路。此外,为了研究OsDi19所调控的下游信号通路,本研究以野生型水稻为对照对过表达水稻进行了转录组分析。结果显示,log2(OE/WT)>1(p<0.05)的转录本中,上调的有224个,下调的有167个,其中包括许多耐逆相关基因。另外,我们在转录组测序的基础上.发掘差异表达基因启动子区可被Di19结合的顺式作用元件,之后利用ChIP-PCR技术进行了验证,发现了 OsDi19直接调控的5个靶基因,包括2个耐逆相关的基因。这些结果在一定程度上解释了OsDi19的对耐旱的调控机制。