研究目的:kalirin-7(Guanine nucleotide exchangBone infectione factor kinase-7,Kal-7)作为调节中枢神经突触可塑性的关键因子,通过与不同突触后蛋白结合参与神经细胞的生长、发育、营养支持和脑神经递质(Brain neurotransmitter,BNT)调控,维持大脑兴奋与抑制平衡并与多种神经退行性疾病密切相关。诸多文献表明,运动通过降低氧化应激、炎症和细胞凋亡,改善慢性非传染性疾病,如心梗心脏功能;还可增加大脑皮层,前额叶和海马等区域Kal-7蛋白表达,改善脑梗患者神经炎症、神经元坏死程度和海马萎缩等。通过梳理Kal-7与神经退行性疾病及其运动干预新近文献,归纳其可能的作用机制,为进一步阐释运动防控神经退行性疾病的可能机制,寻找运动防治该类疾病的手段与方法及其靶标筛选提供思路。研究方法:通过文献查找法查阅PubMed、知网和必应搜索,以输入”Kal-7″、”Exercise”、”Neurodegenerative disease”等关键词查阅相关文献114篇,并对其中的发现和主要观点结论进行梳理总结。研究结果:(1)kalirin属于Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(Guanine nucleotide exchange factor,GEF)亚类,最早在弥漫性B细胞淋巴瘤中发现,主要分布在大脑、肠道、心脏、脂肪、肾上腺及肾脏、脾脏Naporafenib浓度和肝脏等器官组织。中枢神经系统Kal-7是突触可塑性的关键因子,在大脑认知相关区域(额叶、海马、纹状体等)高度表达,与神经发育密切相关。Kal-7结构各区域可结合多种蛋白发挥作用,其N端Sec14p样结构域,可与磷脂酰肌醇-3-磷酸互作,随后的9个重复结构可与亨廷顿关联蛋白1、肽基甘氨酸α酰胺化单加氧酶、ADP核糖基化因子6、精神分裂症破坏蛋白1、诱导型一氧化氮合酶等蛋白结合。GEF1域(DH-PH结构域)通过脑源性神经营养因子参与树突棘形态调节。Kal-7独有的C端PDZ相互作用段可与多种PDZ结构域蛋白互作,调节膜蛋白和细胞骨架肌动蛋白的信号转导。同时Kal-7可通过神经递质和神经营养因子共同维持大脑兴奋性与抑制性突触传递之间的平衡,在神经元突触调节、树突棘可塑性和认知行为变化以及神经营养和保护中发挥重要介导作用。(2)神经退行性疾病是指因神经元和(或)其髓鞘丧失累积所致的功能障碍,如阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、亨廷顿病和精神分裂症等,属于老年性疾病,其发病率逐年增高,严重危害人类健康和生活质量,其发病原因未完全阐明。近年来发现中枢氧化应激、炎症等引起的树突、树突棘及其突触可塑性损害,是神经退行性疾病发生发展的核心环节。在阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)中Kal-7通过多巴胺(Dopamine,DA)系统或通过兴奋性神经递质谷氨酸系统间接影响DA的释放关联精神分裂症,且通过拮抗5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine,5-TH)受体维持突触兴奋与抑制的动态平衡,发挥抗抑郁作用。Kal-7水平升高可减少AD中Aβ肽聚集而成的斑块SB203580 IC50的过度积累,恢复成熟培养的亨廷顿病(Huntington’s disease,HD)皮质神经元中谷氨酸能突触的数量,改善AD和HD的发生发展。此外Kal-7表达变化也与癫痫发生发展有关,但Kal-7与癫痫的具体因果关系尚缺乏进一步报道。以上研究均表明,Kal-7功能的丧失与神经退行性疾病的密切相关,这很可能是Kal-7特定的突变,修饰和翻译过程错误而导致的。(3)运动是改善抑郁症等神经退行性疾病广泛应用的非药物处方。有研究发现,运动可缓解慢性不可预测应激模型(Chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠抑郁样行为。大鼠自主轮转运动可调节生长激素的表达水平,诱导海马神经发生、神经元活化和增加海马CA3区树突棘密度,运动促进PSD-95与其下游Kal-7和Rac家族小GTP酶1 (Rac family small GTPase 1,Rac1)信号通路结合,参与应激后的神经元突触重塑,运动介导了Kal-7参与的有益神经可塑性。抑郁症患者脑脊液中5-TH及其代谢产物5-羟吲哚乙酸显著减少,Kal-7是调节树突棘结构与功能的关键因子,而运动可提高大鼠脑内5-TH水平,增加Kal-7蛋白表达,影响与之联系的BNT分泌与传递,改善BNT紊乱等引起的精神类疾病。合理的运动锻炼可增加Kal-7表达,通过改善突触微环境,抑制神经炎症发展,发挥神经保护作用。神经营养因子支持神经可塑性,促进神经元生长、分化和存活。因此,运动改善认知与各类神经营养因子关系密切,运动通过升高相关神经营养因子水平可预防神经退行性疾病。研究结论:不同类型的神经退行性疾病均伴随突触功能障碍、神经可塑性变化、BNT分泌和兴奋与抑制失衡、神经细胞缺乏营养支持等病理过程,其中Kal-7扮演着重要角色。运动作为改善神经退行性疾病的防控手段,与其他药物治疗相比,经济实惠、方便简单、灵活个性化。运动不仅可以改善心血管等慢性疾病,还可促进中枢kal-7表达改善神经突触可塑性和脑部疾病导致的学习记忆退化,改善神经退行性疾病。运动训练可作为针对神经退行性疾病防治和康复的有效手段,其应用可适当减少患者的药物使用和经济负担。