胃癌是全球范围内发病率和死亡率都很高的癌症类型。在中国,胃癌的发病率和致死率排在所有癌症类型的第四位,每年约有40万胃癌新增病例和约30万死亡病例,胃癌已经严重影响到中国人的生命健康。胃癌早期没有明显的症状,难以在早期确诊,往往当胃癌确诊时已经到达进展期,难以治疗,且预后极差,总体五年生存率不足50%。胃癌发病的分子机理极为复杂,不同类型的胃癌具有不同的发病机理,这也是胃癌诊断和治疗困难的重要原因。因此,探究胃癌的发病机制,寻找治疗胃癌的分子靶点和靶向药物,对于胃癌的治疗是非常必要的。法尼醇X受体(FXR)是1995年被鉴定出的核受体,作为胆汁酸受体,在机体内发挥着重要的调节作用。FXR是胆汁酸代谢的核心调节因子,通过对胆汁酸合成和肝肠Cultural medicine循环的调节维持机体胆汁酸的稳态。同时FXR也深度参与糖代谢、脂代谢和能量稳态的调节中。此外,FXR会调控肝炎、肝癌等多种疾病的进展,FXR的激动剂已经作为临床药物治疗原发性胆管癌和肝纤维化。长链非编码RNA(Lnc RNAs)被定义为长度超过200个核苷酸的不编码蛋白质的RNA,在人类基因组中广泛分布。Lnc RNAs深度参与到癌症细胞的持续增殖、复制永生、存活和转移、代谢和肿瘤微环境的塑造中,已经成为癌症的关键调节因子,具有作为治疗靶点和癌症标志物的潜力。本课题探索了FXR在胃癌中的作用及具体的分子机理,揭示一条FXR通过Lnc RNAs拮抗胃癌的通路。论文具体内容和结论如下:通过比较野生型小鼠(WT)和FXR基因缺陷型(FXR KO)小鼠胃组织之间的差异,发现在年轻小鼠中,FXR的缺失会导致胃组织中大量炎症基因上调,而老年FXR KO小鼠相比于WT小鼠更易罹患胃癌。寻找更多并且,FXR KO小鼠对细菌脂多糖(LPS)诱导的胃炎更敏感,更易感染由LPS诱导的胃炎。动物实验的结果展示FXR潜在的拮抗胃炎和胃癌的作用。接着使用胃癌细胞系AGS和MGC803探究了FXR的体外作用。激活FXR后显著抑制胃癌细胞系的增殖、迁移,阻滞胃癌细胞的周期,促进胃癌细胞的凋亡。并可抑制胃癌细胞荷瘤小鼠的皮下成瘤。显现FXR作为胃癌负调节因子的功能。进一步的研究发现,激活FXR可以调控AGS胃癌细胞中多种炎症癌症相关基因的表达,从而发挥拮抗胃癌的作用。为了探寻一条新的FXR抑制胃癌的通路,我们探究FXR是否会通过调节非编码RNA的表达拮抗胃癌。对激活FXR后的AGSY-27632溶解度细胞和对照组细胞进行Lnc RNAs高通量测…