癌症是细胞在发育过程中因内在或外在因素而使其处于无限增殖状态的一种病变,现在已经成为危害全人类健康的主要杀手之一。合成致死作为一种选择性杀死癌细胞的新型靶向策略,为癌症的精准治疗带来了曙光。合成致死描述的是两个基因同时丧失其正常功能(因基因突变或其他因素)时会对癌细胞的生长产生致命作用,但是它们分别丧失功能却不会产生对细胞生长造成影响的生物学现象。因此,如果一个基因与另一个经常发生肿瘤特异性突变的基因具有合成致死作用,那么前一个基因编码的蛋白质产物将是一个很好的抗癌药物靶点。PARP抑制剂治疗因BRCA1/2突变的乳腺癌的成功,使得寻找合成致死基因对成为癌症相关研究的一项重要课题,但是,基于生物实验的合成致死鉴定是一项高时间、人力和资源成本的工作,加上实Unused medicines验中脱靶事件频发,因此,研究者们的视线逐渐集中到基于生物信息学的合成致死基因对的预测工作上。就目前研究现状而言,大多数研究关注泛癌(不考虑癌症类型)层面的合成致死基因组合的预测,而鲜有研究关注特定癌症背景下的合成致死基因对的寻找。本文重点关注不同遗传学背景下的合成致死基因组合的预测,分别在泛癌和特异性癌症场景下提出了基于机器学习的预测模型,并将特异性预测模型应用到结肠癌相关的合成致死基因组合的预测研究中,Vorinostat细胞培养旨在找到一两个潜在的治疗结肠癌的药物靶标。本文解决的问题包括以下两点:(1)更加全面的刻画合成致死基因组合间潜在关系。在以往的预测研究上,研究者通常选择在基因相互作用网络或基因功能关系上寻找可能存在合成致死关系的两个基因之间的潜在联系,较少研究者关心组学数据在合成致死关系中可能存在的影响。但是,无论哪一种处理都是片面的,单个基因借助网络结构触达其他基因的同时,其自身体内的结构变化(突变)或性质变化(表达)都GW4869临床试验会对其正常功能产生影响。本研究考虑到这点,同时收集了23种癌症类型的基因突变和基因表达数据及基因相互作用网络和基因功能信息,提取出关于23种癌症类型的11种网络拓扑特征和6种生物功能特征用于预测模型的构建。从特征显著性分析的结果中可以发现,合成致死基因组合往往拥有更高的突变覆盖率、更小的基因表达差异得分,暗示了基因表达和基因突变对于合成致死研究的重要性。此外,合成致死基因组合之间有着更小的最短距离、更多的邻居数目,显示出明显的聚集,暗示了网络结构在合成致死关系上的潜在作用。值得一提的是,同时考虑网络特征和生物组学特征的预测模型上的五折交叉验证结果显示,其预测精度…