研究目的:出生后免疫激活(Postnatal immune activation,PIA)能引起子代长期乃至终身的神经精神障碍性疾病的发生,例如抑郁症。抑郁症作为全世界范围内亟待解决的重要精神疾病难题,主要的临床表现为持久的情绪低落,快感消失,患者甚至会出现自杀倾向和行为。目前临床治疗抑郁症的方法以药物治疗为主,但是由于其起效慢,治愈率低,依赖性强以及副作用明显等问题,给患者造成了极大的身心负担。PIA发生时期属于围产期,围产期是脑发育的关键时期,因此,PIA治疗对疗法安全性问题提出了更高的要求。先前的研究表明,PIA的发生与中枢神经系统(CNS)炎症反应密切相关。当CNS遭受应激时,星形胶质细胞和小胶质细胞可分别转变为A1型和M1型,可对炎症损伤做出快速反应。A1型和M1型胶质细胞可分泌TNFα,IL-1β,IL-6和i NOS等促炎因子,引起小鼠神经功能损伤和行为异常。近期报道运动干预对改善抑郁和焦虑有积极作用,但不同强度运动方式在PIA模型中的作用及分子机制还不清楚。本研究着眼于早期炎症损伤的重要病理过程——胶质细胞活化,拟利用小鼠出生后免疫激活模型(PIA),通过高强度有氧运动(HIIT)和中等强度连续运动(MICT)进行干预,综合运用行为学、组织学、形态学、分子生物学和生物信息技术等方法研究两种运动干预对PIA诱导的胶质细胞活化的影响,探讨两种强度的运动训练在PIA脑保护中的作用及其潜在分子机制。研究方法:将60只小鼠随机分为对照组,PIA组,PIA+MICT组,PIA+HIIT组,MICT和HIIT组小鼠分别进行为期8周的运动干预治疗。各组造模结束后,利用旷场实验,高架十字实验,悬尾和强迫游泳实验以及ELISA检测TNFα和IL-1β等的分泌验证PIA模型是否成功。通过qPCR和WB实验检测相关指标的表达。利用GraphPad软件进行数据分析。组间差异评估用one-way ANOVA。数据表示采用Mean±SEM,显著性设为P <0.05时有统计学意义。研究结果:HIIT和MICT均有效改善了PIA诱导抑郁和焦虑样行为。电镜结果和高尔基染色显示,HIIT和MICT不仅促进PIA小鼠突触数量的增加,同时还上调了树突棘密度;同时qPCR和WB结果显示selleck激酶抑制剂,HIIT和MICT增加了PIA引起的神经保护因子Bdnf、Syp、Nr2b和NeuN等在转录水平上的表达,以及促进突触相关蛋白PSD95和SYP的表达,并抑制TNAuto-immune diseaseFα,IL-1β,IL-6和i NOS等促炎因子表达,从而发挥了对脑功能的保护作用。而且与MICT组相比,HIIT组表现出更显著的神经保护和行为改善作用。最后,RNA-Seq生物信息技术揭示了KDM6B介导的H3K27me3是HIIT在PIA中存在治疗优势的关键。研究结论:相比于MICT,HIIT可能是PIA患者更好的运动选择。HIIT的治疗优势可能是通过对KDM6B的差异调控来实现的;HIIT可通过抑制表观遗传因子KDM6B/H3K2PKA抑制剂7me3的表达,抑制胶质细胞活化,促进抗炎因子和神经营养因子BDNF的表达进而挽救神经功能。另外,MICT和HIIT也可同时通过调控突触功能相关蛋白PSD95和SYP的表达改善突触可塑性,发挥神经保护作用。本研究通过对两种运动干预的脑保护作用及分子机制的探究,为抑郁、焦虑的临床治疗提供新的思路和理论依据。