结直肠癌(CRC)是全世界最常见的癌症类型之一,严重威胁人类的健康。化疗通常是术后辅助治疗的一种手段,但是其本身存在很多局限性,尤其是化疗药物无差别的攻击所有的细胞造成严重的副作用。研究表明:肠道菌群在结直肠癌的发生和发展过程中起着重要作用。具核梭杆菌(Fn)可以通过其表面黏附素Fap2和FadβA分别与CRC的Gal-GalβNAc和β-catenin结合,大量定植于结直肠癌部位,进而促进CRC增殖和代谢、重造肿瘤免疫微环境,引起CRC对化疗药物的耐药性导致化疗失败。据报道:D-半乳糖和Gal-GalβNAc可以抑制由Fap2介导的Fn对CRC的黏附。基于此,本研究在负载奥沙利铂的高分子抗肿瘤纳米药物中引入了抑制Fn黏附CRC的N-乙酰半乳糖胺(GalβNAc),从而逆转由Fn引起的耐药性,提高抗肿瘤效果。首先,将抑制Fn黏附的GalβNAc和抗肿瘤药物奥沙利铂共同引入到寡聚聚乙烯亚胺(OEI)上,得到OGP(OEI-GalβNAc-Pt);然后,引入CRC微环境触发还原性释放的偶氮苯基团得到响应性抗肿瘤和Fn抗黏附兼备的OGPA(OEI-GalβNAc-Pt-AZO);最后,为了提高药物在体内的循环时间以及生物安全性,我们又引入聚乙二醇-β-环糊Steamed ginseng精(PEG-CD),通过偶氮苯和β-环糊精的主客体相互作用,将OGPA与PEG-CD组装得到最终的纳米粒子OGPA/P-C。体外实验表明,该纳米粒子在血浆保持稳定性,在CRC部位偶氮还原酶存在的条件下偶氮键发生断裂,纳米INCB28060作用胶束解体释放药物,从而有利于实现内源环境刺激响应性,OGPA/P-C通过与结直肠癌细胞表面的Gal-GalβNAc竞争性结合Fn,从而抑制Fn对结直肠癌细胞(CT26和HCT116)的黏附,逆转CRC耐药性,降低肿瘤细PR-171分子式胞的存活率。此外,我们还通过构建的BALB/c雄性小鼠异种移植瘤模型验证纳米胶束相比游离奥沙利铂具有更好的体内抗肿瘤效果,且具有较高的生物安全性。该纳米药物的研发为耐药结肠癌治疗提供了一种新的治疗方法。