第一部分:载药微球支气管动脉化疗栓塞术联合或不联合微波消融治疗驱动基因阴性进展期标准治疗抵抗/不耐受非小细胞肺癌:一项对比研究研究目的:比较载药微球支气管动脉化疗栓塞术(Drug-eluting beads bronchial artery chemoembolization,DEB-BACE)联合或不联合微波消融(Microwave ablation,MWA)治疗驱动基因阴性进展期标准治疗抵抗/不耐受(Advanced and standard treatment refractory/intolerant,ASTRI)非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的疗效,探讨DEB-BACE联合MWA治疗驱动基因阴性ASTRI-NSCLC的安全性及有效性。材料与方法:共92例接受DEB-BACE治疗的驱动基因阴性ASTRI-NSCLC患者纳入研究,根据是否接受MWA分为联合组(A组,n=31)及单用DEB-BACE组(B组,n=61)。比较两组的不良事件(Adverse events,AEs)及预后,采用Kaplan-Meier分析法比较两组的无进展生存期(Progression-free survival,PFS)及总生存期(Overall survival,OS)。采用单因素及多因素Cox回归分析探讨影响DEB-BACE治疗驱动基因阴性ASTRI-NSCLC疗效的预后因素。结果:除高血压外(P=0.029),两组患者基线特征无显著性差异。气胸是A组最常见的MWA相关AEs,发生率为32.3%(10/31)。两组的总体AEs发生率无显著性差异(P=0.202),且两组均无严重不良事件(Severe AEs,SAEs)发生。两组的PFS分别为9.0月及4.0月,OS分别为15.0月及9.0月,Kaplan-Meier分析结果显示A组较B组有更长的 PFS(P=0.006)及 OS(P=0.021)。A 组有更高的疾病控制率effector-triggered immunity(Disease control rate,DCR;83.9%vs 57.4%,P=0.011)。关于 DEB-BACE 治疗驱动基因阴性 ASTRI-NSCLC患者的疗效,单因素及多因素分析显示肿瘤直径≥6cm(风险比[hazard ratio,HR]:1.755;95%置信区间[Confidence interval,CI]:1.083-2.844;P=0.022)、肿瘤数量≥2 个(HR:2.240;95%CI:1.165-4.308;P=0.016)是影响PFS的负向预测因素,而联合MWA治疗(HR:0.433;95%CI:0.255-0.735;P=0.002)、DEB-BACE/支气管动脉灌注化疗术(Bronchial artery infusion,BAI)次数≥2 次(HR:0.607;95%CI:0.375-0.984;P=0.043)及术后联合免疫治疗(HR:0.425;95%CI:0.247-0.730;P=0.002)是正向预测因素。肿瘤直径≥6cm(HR:1.789;95%CI:1.086-2.949;P=0.022)是影响OS的负向预测因素,而联合MWA 治疗(HR:0.559;95%CI:0.317-0.984;P=0.044)、DEB-BACE/BAI 次数≥2 次(HR:0.500;95%CI:0.303-0.826:P=0.007)及术后联合免疫治疗(HR:0.391;95%CI:0.213-0.715;P=0.002)是正向预测因素。结论:DEB-BACE联合MWA对比单用DEB-BACE可显著改善ASTRI-NSCLC的PFS和OS,DEB-BACE联合MWA是驱动基因阴性ASTRI-NSCLC安全有效的治疗方式,术后联合免疫治疗可能预示着更好的预后。第二部分:酪氨酸激酶抑制剂联合或不联合MWA治疗表皮生长因子受体突变型初治进展期NSCLC的中期研究研究目的:针对表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)突变型初治进展期NSCLC患者,比较MWA后联合酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors,TKIs)治疗与单用EGFR-TKIs的中期疗效,探讨联合治疗的安全性及有效性。材料与方法:共1 17例初治接受EGFR-TKIs治疗的进展期NSCLC患者纳入研究,根据是否接受MWA分为联合组(A组,n=43)及单用EGFR-TKIs组(B组,n=74)。比较两组的AEs及预后,采用Kaplan-Meier分析法比较两组的PFS及OS。采用单因素及多因素Cox回归分析探讨TKIs治疗EGFR突变型初治进展期NSCLC后PFS及OS的预测因素。结果:两组基线特征及TKIs使用无显著性差异。气胸是A组最常见的MWA相关AEs,发生率为20.9%(9/43)。两组患者的总体AEs发生率无显著性差异(P=0.776),共有10.3%(12/117)的患者发生SAEs。在平均37.6±17.9月的随访时间内,两组的PFS分别为18.0月及10.0月,OS分别为24.0月及25.0月,Kaplan-Meier分析结果显示A组较B组有更长的PFS(P<0.001),OS无显著性差异(P=0.083)。A组较B组有更低的局部进展率(25.6%vs 52.7%,P=0.004)、更高的一年及两年PFS率(72.1%vs 32.4%,P<0.001;27.9%vs 9.5%,P=0.009)、更高的患者生存率(44.2%vs 17.6%,P= 0.002)。单因素及多因素分析显示较高的肿瘤分期(HR:2.181;95%CI:1.177-4.044;P=0.013)是TKIs治疗EGFR突变型初治进展期NSCLC后PFS的负向预测因素,联合MWA治疗是影响PFS的正向预测因素(HR:2.133;95%CI:1.395-3.262;P<0.001)。较高的肿瘤分期(HSAHA说明书R:3.483;95%CI:1.588-7.639;P=0.002)是影响患者OS的负向预测因素,而使用三代 EGFR-TKIs 药物(HR:0.482;95%CI:0.312-0.747;P=0.001)是影响患者OS的正向预测因素。结论:MWA联合EGFR-TKIs是EGFR突变型初治进展期NSCLC安全有效的治疗方式。中期随访结果显示,MWA联合EGFR-TKIs对比单用EGFR-TKIs可显著提高EGFR突变型初治进展期NSCLC患者的PFS,联合治疗有提高OS的趋势,但因随访时间不足,优势尚不显著,联合治疗能否使患者OS获益尚需更长的随访时间证实。第三部分:基于人源类肿瘤细胞簇药敏检测的进展期非小细胞肺癌多模态综合介入治疗:17例患者的初步研究研究目的:探索基于肺穿刺活检标本的人源类肿瘤细胞簇(Patient-derived tumor-like cell cluster,PTC)培养及药敏检测的可行性,并探讨基于PTC药敏检测的进展期NSCLC多模态综合介入治疗的安全性及有效性。材料与方法:所有患者先行经皮肺穿刺活检术VE-822抑制剂以获取标本进行病理检查、基因检测及PTC药敏检测,并同步行MWA灭活肿瘤主体。后续针对驱动基因阳性突变患者,采用基于PTC药敏检测的敏感型TKIs治疗,针对驱动基因阴性突变的患者,采用基于PTC药敏检测的敏感型DEB-BACE/BAI治疗,并使用程序性死亡受体1(Programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂维持治疗。分析患者的AEs,并采用Kaplan-Meier法分析该组患者的PFS及OS。结果:共有27例患者进行基于经皮肺穿刺活检标本的PTC药敏检测,培养成功率为77.8%(21/27),可检测的药物方案数为6.0±2.5个。PTC药敏检测提示最敏感药物方案的癌细胞杀伤效率百分数为34.0±20.2%。最终,17例无法手术切除或放化疗抵抗/不耐受的进展期NSCLC纳入研究。患者年龄66.4±11.6岁,Ⅲ期占比76.5%(13/17),腺癌是最常见的肿瘤类型(70.6%,12/17)。根据基因突变类型和PTC药敏检测结果指导后续治疗,6例(35.3%)患者接受敏感型TKIs药物治疗,包括4例(23.5%)采用 Osimertinib,2 例(11.8%)采用 Crizotinib;11 例(64.7%)患者接受敏感型DEB-BACE/BAI+PD-1抑制剂治疗,其中6例(35.3%)患者敏感型DEB-BACE/BAI化疗药物方案为铂类+吉西他滨。共2例(11.8%)患者发生SAEs,包括1例(5.9%)出现支气管胸膜瘘,1例(5.9%)出现免疫性肠炎。在平均10.8±4.4月的随访时间内,该组患者的DCR为94.1%,中位PFS及OS均未达。在验证患者临床有效性方面,PTC检测结果显示出94.1%的准确性。结论:肺穿刺活检标本可有效用于PTC培养及药敏检测,基于PTC药敏检测结果指导进展期NSCLC多模态综合介入治疗可能是安全有效的,在预测疗效方面显示出94.1%的准确性。