背景和目的:同步放化疗联合全直肠系膜切除术已成为局部进展期直肠癌临床治疗的主要治疗方案。然而由于肿瘤异质性和个体遗传因素,同步放化疗产生的效果因人而异。本研究目的在于寻找能预测直肠癌同步放化疗的疗效分子标志物,以及寻找与同步放化疗副反应和预后有关的遗传变异作为同步放化疗反应的预测指标。方法:通过克隆形成细胞功能实验验证了之前表达谱研究中鉴定出来的与直肠癌术前同步放化疗疗效相关的基因,并选取MDM1深入机制研究。通过全转录组测序分析、免疫共沉淀后质谱鉴定、蛋白质组学分析探究MDM1发挥调控放化疗敏感性作用的机制,并用克隆形成、细胞凋亡和免疫共沉淀等功能实验进行验证,同时还分析了 MDM1的遗传变异与同步放化疗疗效和患者预后的关联。放化疗诱导肿瘤细胞死亡是抗癌治疗的关键,我们对接受术后同步放化疗的直肠癌患者的焦亡和铁死亡通路中关键基因的遗传变异进行基因型分型。利用Logistic回归模型和Cox比例风险模型计算各遗传变异与患者副反应的发生和总生存的关联分析。并且通过GTEx、RegulomeDB和GWAVA等生物信息学网站预测与生存相关位点中的潜在功能位点,并通过实验验证。结果:MDM1过表达促进肠癌细胞凋亡,从而在接受放射线照射和化学药物处理时表现出敏感表型;MDM1可能作为核旁斑的组成成分;MDM1能够抑制肿瘤内的抗凋亡蛋白HSPB1表达,从而促进肿瘤细胞凋亡,为MDM1将来应用于提高肠癌临床放射治疗疗效提供可能的靶点。并且发现MDM1的rs17224845、rs1 1177165、rs11177167、rs962976和rs12422713遗传变异位点与接受术后同步放化疗的直肠癌患者总生存相关。我们发现CASP4 rs 1226565、rs579408、rs543923、ALOX5 rs4948673、rs702365、rs2242332和NRF2 rs1049751 1与术后同步放化疗中重度骨髓抑制的发生显著相关;(:ASP11 rs 10880868、GSDME rs2954558、ALOX15 rs1965923、ALOX5 rs4949001、FADS2 rs526126、GPXA rs207cancer biology5711和PTGS2 rs689466与中重度腹泻发生显著相关;GSDME rs2237314、rs12540919、NLRP3 rs3806268、ALOX5 rs12264801和NQO1 rs1800566与中重度放射性皮炎的发生显著相关。CASPA rs571407、rs612987、rs623114、rs543923、GSDME rs2954558、ALOX5 rs702365、rs2242332、rs4948673、GPXA rs36207883、HO-1 rs17883419、rs2071749 和 NRF2 rs73976300 与直肠癌患者术后同步放化疗总生存相关。ALOX5 rs702365是潜在功能位点,功能实验首次证实ALOX5 rs702365[G]>[C]改变降低了 ALOX5的转录水平以及MK-2206ALOX5可能通过介导炎症反应促进肠癌细胞生长。结论:本研究发现MDM1通过促进细胞凋亡增加肠癌细胞的放化疗敏感性,且MDM1的遗传变异与接受术后放化疗的直肠癌患者的预后相关。Bemcentinib遗传变异与直肠癌患者术后同步放化疗副反应和预后的关联分析显示,焦亡通路中CASP4、CASP11、GSDME和NLRP3及铁死亡通路中ALOX5、NRF2、ALOX15、FADS2、GPX4和NQO1的遗传变异与患者副反应相关;焦亡通路中CASP4和GSDME及铁死亡通路中ALOX5、GPX4、HO-1和NRF2的遗传变异与患者的预后相关。这些研究对于理解直肠癌患者临床放化疗疗效和预后的差异有重要意义,并且在指导个体化治疗方面具有潜在的应用价值。