“食药两用物质”是一类既可作为食物,又可作为药物的物质。随着人们生活水平的提高和健康养生观念的不断深入,这类物质已得到了广泛的使用。但长期以来,人们主要是依靠经验来利用这类物质,对其缺乏系统的安全性评价,导致一些食药两用物质在长期使用或大剂量使用后引发毒副作用的事件日益增多。如白果,一次性摄入过多会导致人体中毒甚至死亡,儿童更需慎食、少食;夏枯草,其性寒、味苦,脾胃虚弱者应慎食、少食,临床上曾报道人们因使用夏枯草而出现“过敏性休克”、皮肤瘙痒等不良反应,并且发现长期或大量使用时会导致机体的免疫功能异常;栀子,过量食用具有一定的脏器毒性,尤以肝毒性最为显著。目前,食药两用物质的安全性评估研究较为缺乏,特别是其中的内源性组分对生物主要脏器的影响还很不明了。基于此,本文选择几种常见的食药两用物质白果、夏枯草和栀子中的一些内源性组分(包括吡哆醇、迷迭香酸和京尼平genetics and genomics)为研究对象,从动物层面,系统的探究这些内源性组分对动物主要脏器(包括肝脏、肾脏和心脏)的影响,明确其毒性作用靶器官以及毒效剂量,为指导人们合理使用白果、夏枯草和栀子提供科学依据。主要研究成果及结论如下:1.选择白果中内源性组分吡哆醇为研究对象,以SPF级SD大鼠为实验动物,开展其急性经口毒性和亚慢性毒性评价。急性经口毒性实验中,给药组雌雄大鼠一次性灌胃5000 mg·kg~(-1)吡哆醇,对照组雌雄大鼠灌胃相同体积的玉米油。结果发现雌雄大鼠均无死亡现象,吡哆醇对雌雄大鼠的LD_(50)均大于5000 mg·kg~(-1);病理组织切片分析结果表明,给药组雌雄大鼠的心脏几乎没有受到影响,肾脏受到轻微的影响,肝脏肝细AZD9291化学结构胞中央静脉重度扩张、充血,肝细胞点状坏死。在28天经口毒性实验中,对大鼠分别灌胃低、中、高不同剂量的吡哆醇(3.15、15.8和31.5 mg·kg~(-1)),对照组灌胃相同体积的纯净水。结果表明,与对照组相比,中、高剂量组雌雄大鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)含量显著升高(P<0.05或PDNA Damage/DNA Repair抑制剂<0.01),高剂量组雌性大鼠血清中总胆红素含量(T-bil)显著升高(P<0.05);病理组织切片分析发现,中、高剂量组雌雄大鼠肝脏存在一定的损伤,出现肝细胞点状坏死等;氧化应激能力分析发现,中剂量组雌雄大鼠肝脏中丙二醛(MDA)含量显著升高(P<0.05),高剂量组雌雄大鼠肝脏中诱导型一氧化氮合成酶(i NOS)含量显著升高(P<0.01)。以上研究结果综合表明,15.8 mg·kg~(-1)、31.5 mg·kg~(-1)剂量的吡哆醇灌胃大鼠28天,会对大鼠的肝脏造成一定的损伤。2.选择夏枯草中内源性组分迷迭香酸为研究对象,探究其生物效应。以SPF级SD大鼠为实验动物,开展其急性经口毒性和亚慢性毒性评价。急性经口毒性实验中,给药组雌雄大鼠一次性灌胃5000 mg·kg~(-1)迷迭香酸,对照组雌雄大鼠灌胃相同体积的玉米油。结果发现雌雄大鼠均无死亡现象,迷迭香酸对雌雄大鼠的LD_(50)均大于5000 mg·kg~(-1);病理组织切片分析结果表明,给药组雌雄大鼠的心脏和肾脏受到轻微影响,给药组雄性大鼠肝细胞轻度空泡变性,小胆管周围中等量淋巴细胞浸润,给药组雌性大鼠肝血窦明显扩张、充血,部分区肝细胞脂肪变性。28天经口毒性实验中,对大鼠分别灌胃低、中、高不同剂量的迷迭香酸(3.13、169.27和338.54 mg·kg~(-1)),对照组灌胃相同体积的纯净水。结果表明,与对照组雌雄大鼠对比,中、高剂量组雌雄大鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)含量均显著升高(P<0.05或P<0.01),中、高剂量组雄性大鼠血清中总胆红素含量(T-bil)显著升高(P<0.05);病理组织切片分析发现,中、高剂量组雌雄大鼠的肝脏肝细胞出现可见点状坏死;氧化应激能力分析发现,中、高剂量组雌雄大鼠肝脏中丙二醛(MDA)含量显著高于对照组雌雄大鼠(P<0.05或P<0.01),高剂量组雄性大鼠肝脏中诱导型一氧化氮合成酶(i NOS)含量显著升高(P<0.01)。以上研究结果综合表明,169.27 mg·kg~(-1)、338.54 mg·kg~(-1)剂量的迷迭香酸灌胃大鼠28天,会对大鼠的肝脏造成一定的损伤。3.选择栀子中内源性组分京尼平为研究对象,以SPF级SD大鼠为实验动物,开展其急性经口毒性和亚慢性毒性评价。急性经口毒性实验中,采用霍恩氏法一次性经口灌胃不同剂量的京尼平,得到京尼平对雄性大鼠的LD_(50)为430 mg·kg~(-1),对雌性大鼠的LD_(50)为584 mg·kg~(-1);病理组织切片分析结果表明,各给药组雌雄大鼠的心脏和肾脏受到一定影响,100 mg·kg~(-1)剂量京尼平单次灌胃导致雄性大鼠肝细胞可见点状坏死,464 mg·kg~(-1)剂量京尼平单次灌胃造成雌性大鼠肝血窦重度扩张、充血,且其损伤程度均与剂量呈正相关。28天经口毒性实验中,对大鼠分别灌胃低、中、高不同剂量的京尼平(3.125、12.5和50 mg·kg~(-1)),对照组灌胃相同体积的纯净水。结果表明,与对照组雌雄大鼠对比,中、高剂量组雌雄大鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)含量均显著升高(P<0.05或P<0.01);病理组织切片分析发现,中、高剂量组雌雄大鼠的肝脏出现肝细胞点状坏死;氧化应激能力分析发现,中、高剂量组雌雄大鼠肝脏中i NOS含量显著高于对照组雌雄大鼠(P<0.05),高剂量组雄性大鼠肝脏中MDA含量显著升高(P<0.05),中、高剂量组雄性大鼠肝脏中T-AOC含量显著升高(P<0.05)。以上研究结果综合表明,12.5mg·kg~(-1)、50 mg·kg~(-1)剂量的京尼平灌胃大鼠28天,会对大鼠的肝脏造成较严重的损伤。4.基于气相色谱-质谱联用技术,对不同剂量(3.125、12.5和50 mg·kg~(-1))京尼平暴露大鼠28天的尿液进行代谢组学研究。每周收集两次各组大鼠的尿液,尿液样品经脲酶处理后,用甲醇:乙腈=2:1(V:V)进行提取,经硅烷化试剂N,O-双甲氧基三氟乙酰胺+1%三甲基氯硅烷(BSTFA+1%TMCS)衍生后,进行测定。应用主成分分析和随机森林算法,对数据进行聚类分析并筛选显著差异代谢物。结果表明,对照组雌雄大鼠和给药组雌雄大鼠的尿液样本点可较好地分开,说明对照组和给药组大鼠的尿液代谢物存在差异,其中磷酸盐、乙醇酸、苯甲酸和甘氨酸差异显著。