背景:肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,目前该疾病在我国肿瘤疾病中的发病率及死亡率都占居首位。分子靶向治疗是治疗肺癌的主要方式之一,这种方式不仅安全性高而且疗效比较显著。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌比例的80%～85%,奥希替尼是治疗非小细胞肺癌的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。这种药物适合以前经过EGFR-TKI药物进行治疗,在治疗过程中或者在治疗之后出现疾病进展,以及通过检验可以确定存在EGFR T790M基因突变阳性的局部晚期或者转移性NSCLC疾病患者。因为使用第一代以及第二代EGFR-TKI药物会产生耐药问题,所以第三代EGFR-TKI药物奥希替尼逐渐进入了大家的视线。根据以往的临床试验和应用情况来看,奥希替尼存在一定的心脏毒性作用,主要包括QT间期延长、心房颤动(AF)、左室射血分数(LVEF)下降/心力衰竭(HF)等情况。然而,奥希替尼导致这些心脏毒性作用的机制目前还没有清楚的解释。目的:本研究旨在探索奥希替尼潜在的导致心脏毒性作用及发生机制,为临床合理用药以及对药物做出更全面的安全性评价提供参考,使奥希替尼引起的不良反应能够最小化,避免不必要的药物减量或者过早停药而导致肿瘤因不能够及时有效治疗而出现病情进展,从而进一步提升患者疾病治疗效果和后期的生活质量。方法:整体心脏层面,本研究选取符合条件的实验用豚鼠,肝素化后迅速脱颈处死,快速开胸采集心脏,处理后经主动脉逆向插管,将心脏固定于Langendorff灌流系统,在恒定压力下,用恒温含氧K-H灌流液以8ml/min的流速经主动脉进行逆行灌注。实验使用多阵列电标测系统和同步心电图进行记录。根据奥希替尼的药代动力学,分别取0.8μM、2.4μM、7.2μM、24μM四个浓度对豚鼠离体心脏进行药物检测,在给药前和加入不同浓度奥希替尼后记录自发节律和频率刺激下的场电位信号及心电图信号。离子通道层面,本研究采用全细胞膜片钳技术进行h ERG通道和Nav1.5通道的实验。实验将预先培养好的细胞爬片置于浴槽,选择独立单个细胞调至视野清晰。将拉制的微电极固定到放大器上的探头上面,然后使用微电极操纵器把电极入液,慢慢的接近细胞直到接触后给予负压,让电极的尖端和细胞膜的表面成高阻封接,形成全细胞构型。采用6KHz的滤波,进行电生理记录。以下为记录刺激方案。h ERG通道电流记录:细胞钳位于-80 mV,从-80 mV去极化到+40 mV,时间维持3000 ms,接着再复极化到-40 mV,时间维持2000 ms。每条Sweep为6s,Sweep间隔为10 s。h ERG通道激活电流记录:细胞钳位于-80 mV,之后以10 mV为阶跃,由-50 mV去极化至+50 mV,每一个命令电压维持时间为1000 ms,最后复极至-40 mV,持续时间为2000 ms。h ERG通道失活电流记录:细胞钳位于-80 mV,先复极到+40 mV,然后以10 mV为阶跃,从-130 mV去极化到+40 mV,每个命令的电压持续时间是3000 ms,最后复极至+40 mV,持续时间为1000 ms。Nav1.5通道电流记录:细胞钳位于-120 mV,然后由-120 mV去极化至-15 mV,持续时间为100 ms;调节钳制电压在-80至-90 mV,使通道电流失活约20%,持续时间为100 ms;调节钳制电压在-70 mV左右,使通道电流失活约50%,持续时间为100 ms。每条Sweep为2s,Sweep间隔为5s。结果:1.奥希替尼导致PR间期、QRS波群、QT间期延长,该作用具有浓度依赖性。2.奥希替尼导致左心室和左心房的传导减慢,该作用具有浓度依赖性。3.奥希替尼对h ERG通道电流具有较强的抑制作用,半数抑制浓度(IC_(50))为Water solubility and biocompatibility2.21±1.29μM(n=9)。4.奥希替尼使h ERG通道激活曲线左移,失活曲线无明显改变。5.奥希替尼对Nav1.5通道电流有较强的抑制作用,在无失活,失活约20%和失活约50%条件下,其此网站半数抑制浓度(IC_(50))分别为15.58±0.83μM(n=8)、3.24±0.09μM(n=8)、2.03±0.57μM(n=8)。结论:在整体心脏层面,奥希替尼可使QRS波以及QT间期延长;在离子通道层面,可同时阻滞h ERG通道和Nav1.5通道。但这些效果大约高于治疗剂量下人体内稳态最大血药浓度的4倍以上才具有统计学意义。故阻滞h ERG通道不一定能导致QT间期延长,但奥希替尼同时阻断Nav1.5通道,使其具有一定的心血管风险,这可能Microbiology抑制剂是某些NSCLC患者服用奥希替尼后出现左室射血分数下降、QT间期延长、心力衰竭以及房颤等一系列心血管不良反应的主要原因之一。另外,约治疗剂量下人体内稳态最大血药浓度的1倍左右即可出现PR间期延长、房室传导阻滞现象。所以,临床应用中需谨慎,特别是有相关基础疾病的患者使用时,注意加强心电监测。