天然产物全合成是现代天然产物研究的重要领域,在天然产物的研究中起着至关重要的作用。通过全合成,不仅能够对天然产物的结构进行进一步的确认,同时也在一定程度上解决了通过分离提取无法得到足量化合物的难题,为进一步研究天然产物的性质提供了有力保障,并且通过天然产物全合成的研究在理论上有望发现新反应或新试剂以发展和丰富有机化学的内容。Tumescenamide A是从海洋细菌链霉菌YM23-20的发酵液中分离得到的新型环肽酯类化合物,由环肽和侧链2,4-二甲基庚酸(Dmh)组成,其中,构成环肽结构的氨基酸为L-苏氨酸、α,β-不饱和L-苏氨酸、D-酪氨酸、L-缬氨酸和L-亮氨酸。目前,该类化合物仅报道了三种,即tumescenamide A-C,都是由环肽和侧链组成。文献中,tumescenamide A结构中氨基酸构型的确定,是利用Marfey方法通过对比保留时间实现的,而侧链的构型在文献中并未得到确定。Brevianamide C和brevianamide D是从青霉菌Pennicillum brevi-compactum中分离得到的,属于2,5-哌嗪二酮系列。目前,报道的此类化合物种类已达二十几种,依次命名为brevianamide A-Y,它们中大多数表现出抗菌、抗虫害及抗结核的潜力。在brevianamide C和brevianamide D结构中都含有一个桥环[2.2.2]二氮杂辛烷和3-吲哚酮的结构,两部分结构通过环外双键相连,二者互为立体异构体,它们的结构中只有双键的顺式和反式的不同,二者的全合成尚未见报道。本文选择tumescenamide A和brevianamide C、D为目标分子,通过全合成确认了tumescenamide A的绝对构型,修正了文献中的错误结果;开发了tumescenamide A侧链2,4-二甲基庚酸(Dmh)的一种不对称合成新方法;创建了α,β-不饱和氨基酸和相关小肽的合成新方法;完成了brevianamide C、D的全合成探索;初步评价了天然产物及其衍生物的生物活性,发现了3种对肿瘤细胞具有较高抑制活性的tumescenamide A类似物。本论文的研究内容和结果简述如下:1.开发了tumescenamide A侧链2,4-二甲基庚酸(Dmh)的一种不对称合成新方法。以Evans手性辅基(S/R)-4-苄基-2-唑烷酮为原料,通过酰化、不对称烷基化、还原、不对称烷基化和水解反应,构建了2,4-二甲基庚酸中的两个手性中心,高度立体选择性的完成了不对称的2,4-二甲基庚酸四个异构体的合成。这四个化合物通过手性高效液相分析,其光学纯度达到了100%。不同构型的化合物的反应收率基本没有差别,五步反应的总收率为76.5%。2.开发了以纳米碳酸钾(nano-K_2CO_3)为碱的由β-羟基氨基酸通过消除反应制备不饱和氨基酸和小肽的新方法。α,β-不饱和氨基酸和相关此网站小肽的制备过程中,针对已报道方法中使用强碱或高温以及底物谱窄的缺陷,以纳米碳酸钾为碱,建立了包含β-羟基氨基酸的小肽选择性地一锅法E2反应,且反应规模放大至百克级时反应收率也不会出现明显下降。Nano-K_2CO_3可以回收利用至少六次。底物拓展发现,无论苏氨酸或丝氨酸是在肽链的C端还是N端,消除反应均能够很好地进行。通过NOESY图谱分析,采用本方法得到的碳碳双键构型是Z构型。3.完成了tumescenamide A的全合Medicaid reimbursement成并建立了其立体化学。首先以庚酸代替侧链Dmh,进行了Model分子的合成,完成了合成路线的探索。之后,通过改变氨基酸及侧链Dmh的构型,合成了六个环肽分子。将合成得到的六个环肽分子与天然tumescenamide A的~1H NMR、~(13)C NMR谱图及旋光数据进行对比分析,确定了tumescenamide A中氨基酸构型为L-苏氨酸、D-酪氨酸、D-缬氨酸和L-亮氨酸,将文献报道的缬氨酸构型修正为D构型,同时确定了侧链Dmh的构型为2S,4S。通过全合成结果与文献数据的对比证明,tumescenamide A原始文献确定的结构有误,而且tumescenamide A与tumescenamide C是同一化合物。4.进行了brevianamide C和brevianamide D的合成研究。以L-脯氨酸为原料,通过羰基α-位异戊烯基化反应、构建哌嗪二酮的方法研究及aza-Prins反应,目前已经完成了主要结构桥环[2.2.2]二氮杂辛烷片段的构建。之后将按照设计的路线,通过Z、E选择性的Wittig反应完成brevianamide C和brevianamide D的全合成,并确定天然产物的绝对构型。5.XH系列环肽分子细胞水平的抗肿瘤活性研究。选择十多种肿瘤细胞株为生物模型,对所合成的16个XH系列环肽分子进行抗肿瘤活性研究,发现在25μM浓度时一些化合物就表现出了较高的抑制率。并且,化合物XH-K和XH-O对多种细胞都表现出了较高的活性,化合物XH-J对HT-29细胞的IC_(50)值达到了4.3μM,为进一步深入研究提供了全新的结构类型。对所合成的16个XH系列环肽分子细胞水平的抗肿瘤活性数据进行分析研究表明,这类环肽结构中氨基酸构型和侧链结构对活性均有明显的影响,更详尽的构效关系还有待于https://www.selleck.cn/products/ferrostatin-1.html进一步深入研究。