肿瘤微环境区别于正常组织的微环境,与肿瘤的发生发展和转移紧密相关,具有乏氧、过表达谷胱甘肽、高含量乳酸、高能量代谢等特性,是导致肿瘤抗辐射、耐药、转移、复发的主要原因,从而造成治疗效果不理想。肿瘤微环境的特异性虽然严重限制了化疗、放疗、光动力治疗等方法的治疗效率,但也为特异性针对肿瘤微环境的治疗方法提供了新的思路。肿瘤微环境响应的多功能纳米材料具有靶向、可控、微创、成像、治疗等功能,其能够通过分子自组装的方式将各功能部件有机结合在一起,因而被广泛用于生物医学领域,显示出肿瘤治疗的巨大潜力。具有氧化酶、过氧化物酶及超氧化物歧化酶等多种类酶活性的新型纳米材料,被发现可以有效杀死肿瘤细胞,同时不损伤周围正常细胞,然而具有肿瘤选择性的工程化靶向纳米材料的设计与合成却是一个艰巨的挑战。此外,纳米材料在肿瘤治疗中的效果仍受到酶活性不足、内源性H2O2不足以及高含量谷胱甘肽的限制。基于此,本博士论文主要针对肿瘤微环境中乏氧、过表达谷胱甘肽、高含量乳酸、高能量代谢以及治疗过程中内源性H2O2含量不足等问题,工程化设计了多种Z-VAD-FMK配制多功能纳米材料,以特异性响应肿瘤微环境,并破坏肿瘤的氧化还原稳态(耗竭谷胱甘肽),原位促进H2O2生成,催化肿瘤细胞内无毒的H2O2生成高毒性的活性氧,耗竭葡萄糖,改善肿瘤乏氧,耗竭乳酸,从而通过肿瘤的化疗和放疗增敏抑制肿瘤生长和转移。探究了肿瘤微环境响应的多功能纳米材料综合治疗机制,以及在肿瘤模型中的成像与治疗的应用前景,旨在为开发更多肿瘤微环境响应的、具有不同增敏机制的多功能纳米材料提供借鉴。具体研究工作和研究成果如下:针对肿瘤治疗过程中纳米材料类酶活性低、稳定性差、内源性H2O2含量不足等问题,通过盐模板法工程化设计并制备了具有内在类过氧化物酶活性和类谷胱甘肽氧化酶活性的新型纳米结构的单原子铁基纳米材料。通过分子自组装创新性地实现了天然葡萄糖氧化酶的高效负载,并构建了单元子铁纳米材料高效装载葡萄糖氧化酶的纳米输送系统。体外酶活性实验结果表明,X射线辐照能显著增强单元子铁纳米材料的自级联催化活性:通过类过氧化物酶活性将H2O2转变为羟基自由基(·OH),同时产生的FeⅢ位点与GSH反应生成GSSG。在肿瘤微环境中,负载的葡萄糖氧化酶可以将催化高表达的葡萄糖产生H2O2,使得自级联酶催化反应源源不断地产生·OH。细胞和动物实验的结果证明,构建的纳米治疗系统可以通过细胞凋亡和铁死亡协同杀死肿瘤细胞peptidoglycan biosynthesis,最大程度地抑制肿瘤组织的生长。针对天然酶稳定性不佳、小分子化合物水溶性差,化疗药物难以可控释放、单一疗法难以完全消除肿瘤、难以应对转移瘤等问题,应用氮气保护和分子自组装的方法,设计并制备了一种具有小分子化疗药物白芦藜醇(RSV)装载的类双类酶活性的新型钛基纳米复合材料。通过在硬脂酸和月桂酸的共晶混合物的帮助下,创新性地把小分子化疗药物白藜芦醇高效地装载于二维钛基纳米片上,并命名为nTCTRPs。在近红外光的照射下,钛纳米片高效的光热转换能力熔化相变共晶混合物,并导致RSV的可控释放和二维钛纳米片(nTCTs)的暴露,使类过氧化物酶活性和类谷胱甘肽氧化酶活性同时被释放出来。体外催化实验和细胞实验表明,通过X射线照射,钛基纳米复合材料可以耗尽谷胱甘肽,并增强活性氧的产生,实现了化疗药物协同的放疗增敏。小鼠乳腺癌动物模型实验表明,钛基复合纳米材料介导的热疗可以缓解肿瘤部位的乏氧,降低辐射抗性,实现了肿瘤的光声成像协同放疗增敏和抗肺转移。针对肿瘤微环境中乳酸和谷胱甘肽表达量过高以及现有放疗副作用大、能量不能高效沉积在肿瘤部位、肿瘤细胞内高水平的谷胱甘肽和乳酸含量、放疗过程中内源H2O2含量不足等问题,通过溶剂热法制备了一种新型顺序催化的多功能铋基复合纳米材料(BB确认细节SLPs)。该多功能铋基纳米复合材料通过分子自组装,创新性地实现了天然乳酸氧化酶(LOX)和谷胱甘肽耗竭剂(PDS-2)的共同装载。体外细胞实验表明,BBSLPs能够用于耗竭肿瘤细胞内过表达的谷胱甘肽,并通过引入外场能量(X射线)促进活性氧的生成,同时实现自供给H2O2。随后,自供给H2O2在X射线照射下,BBSLPs通过增强照射催化促进了随后的活性氧生成。体内小鼠乳腺癌模型实验表明,乳酸的耗尽和上升的pH值进一步诱导肿瘤转移因子VEGF表达的下调,实现抗肿瘤转移和增强的DNA损伤,最终实现了 CT成像指导的肿瘤微环境调控的放疗增敏。