口服胰岛素面临多种生物学挑战,如复杂的消化环境、黏液层屏障和上皮细胞吸收较低。递送载体是包封、保护并最终提高胰岛素口服生物功效的有效手段。本研究成功构建了两种不同类型基于多糖的胰岛素口服递送载体,对其进行了充分的表征和活性验证。除此之外,对广泛用于胰岛素口服递送的壳聚糖纳米粒的工业化智能制造也进行了探索。首先制备了一种透明质酸涂层的壳聚糖纳米粒单类型载体,用于胰岛素口服给药。纳米粒能够在肠胃道中保护胰岛素,使其不被肠胃道中的消化酶降解,促进肠道上皮细胞的吸收,并在体内发挥较强的降血糖能力。基本原理为:以壳聚糖和三聚磷酸钠为原料,优化制备负载胰岛素的壳聚糖-三聚磷酸钠纳米粒(INSCNP)。进一步应用透明质酸涂层INS-CNP(INS-HCP)来提高CNP的稳定性、抗酶降解能力和胰岛素的肠道吸收效率。结果表明,INS-HCP显著提高了INSCNP在酸性条件下(p H=1.2)的稳定性(胰岛素释放量降低44%,酶降解量降低34%)、提高了Caco-2细胞吸收(1.5倍)、减少了粘蛋白吸附(50%)并展现出持续且较强的降血糖效果。综上所述,INS-HCP在肠胃道中保护了胰岛素不被酶消化分解、促进其小肠上皮细胞吸收并最终提高了胰岛素口服功效。为了扩大口服胰岛素制剂的应用范围,弥补单类型载体的不足,设计了一种脂质体-水凝胶复合载体,用于胰岛素的口服递送。复合载体可以结合不同载体的优点,提高胰岛素的口服递送效率。该复合载体包括:引入精氨酸和脂质体,来提高胰岛素的肠道吸收。精氨酸与胰岛素形成复合物(AINS)后被包封在脂质体(Lip)中。半胱氨酸修饰的海藻酸钠(Cys-Alg)与钙离子交联形成脂质体-水凝胶复合物(AINS-Lip-Gel),来避免脂质体在酸性条件下快速释放胰岛素并提高在肠粘膜的粘附性。结果表明,AINS-Lip具有高包封率(～75%)和较小粒径的(～200 nm),AINS-Lip-Gel在酸性环境中(p H=1.2)胰岛素的释放量仅为10%,并增强了肠道黏膜的粘附性。离体动物实验表明,精氨酸和Lip引入后胰岛素的肠道吸收和渗透分别提高了2.0倍和6.0倍。体内实验表明,AINS-Lip-Gel具有优in vivo immunogenicity良的控LY2835219半抑制浓度释性能和较强的降糖能力。传统离子凝胶法制备纳米粒的主要性质受外界因素影响较大,通常会导致产率低、质量波动大,因此不适合进行规模化生产。为了进一步探索壳聚糖纳米粒的工业化制备,通过3D打印技术制造了多入口涡流混合器(Multi-inlet vortex mixer,MIVM)反应器,并利用快速纳米沉淀法优化了壳聚糖纳米粒的特性,提高了生产壳聚糖纳米粒的效率。同时,将快速纳米沉淀法与机器学习结合,使用了12种算法来预测纳米粒的特性。Random Forest、Decision Tree、Extra Tree和Bagging算法对结果有较高的预测准确率,平均预测准确率为90%。结果表明两种胰岛素口服递送载体均具有明显的降血糖效果。相较于单类型载体,复合载体具有更多的优势。除了进一步降低了胰岛素在酸性条件下的释放外,还增强了肠黏膜粘附性并保留了增强肠道吸收的能力。两种类型的载体不仅增强了胰岛素的口MK-1775纯度服生物功效,还具有较高的生物相容性,为扩大胰岛素口服递送载体的应用范围奠定了坚实的基础。此外,通过结合快速纳米沉淀法和机器学习,实现了对壳聚糖纳米粒的特性预测,为工业化制备理想的壳聚糖纳米粒提供了新的思路。