目的 炎症作为各类疾病最常见的初始症状,是机体对刺激的一种防御反应,可以是急性或慢性的。炎症反应从短期到长期的变化会损耗免疫耐受导致机体细胞、组织和器官发生重大的生理改变,使人群患慢性非传染性疾病的风险增加。非甾体抗炎类药物(Non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)因其解热镇痛消炎作用而作为炎症治疗的一线药物。据统计,NSAIDs每年的处方量超过7300万份,大约有3000万人每天服用NSAIDs。然而,Fracture-related infection大多数常见的NSAIDs属于生物制药分类系统(Biopharmaceutics Classification System,BCS)的Ⅱ类药物,具有低水selleck激酶抑制剂溶性和高渗透性的特点。水溶性低会使该类药物在使用和生产中存在许多问题,特别是影响药效作用的发挥。已有研究表明NSAIDs通过药物超分子复合物的形成提高水溶性而快速起效。在这种情况下,NSAIDs与其他治疗药物结合形成药物-药物超分子复合物在提高NSAIDs水溶性的前提下为实现炎症缓解与疾病治疗的协同作用开辟了新途径。方法 本论文基于晶体工程学原理以双氯芬酸(Diclofenac,DFA)、氟芬那酸(Flufenamic acid,FFA)、甲芬那酸(Mefenamic acid,MFA)和尼氟酸(Niflumic acid,NFA)等非甾体抗炎类药物作为研究对象,并选择20种临床治疗药物作为超分子复合物的配体,通过溶剂缓慢蒸发结晶法成功制备了与依诺沙星(Enoxacin,EX)和拉莫三嗪(Lamotrigine,LAM)形成的 DFA-EX、DFA-LAM、FFA-EX、FFA-LAM、MFA-LAM、NFA-EX 和 NFA-LAM 共 7 个药物-药物超分子Fer-1细胞培养复合物。使用X-射线衍射法、热力学分析法和红外光谱法验证了超分子复合物的形成,并通过溶解度和固有溶出速率实验评价NSAIDs超分子复合物的溶解能力以及抗菌实验评价DFA-EX、FFA-EX、NFA-EX和EX的抗菌活性。结果 单晶X-射线衍射结果表明,DFA-EX和NFA-EX属于单斜晶系的P21/c空间群,DFA-LAM、FFA-EX、FFA-LAM、MFA-LAM 和 NFA-LAM 属于三斜晶系的P-1空间群,除FFA-EX化学计量数比均为1:2,其余均为1:1。溶解度实验表明,DFA-EX和DFA-LAM在纯水中的溶解度相比DFA提高3.16和1.85倍,FFA-EX 和 FFA-LAM 相比 FFA 提高 5.89 和 3.65 倍,MFA-LAM 相比 MFA提高最明显约11.12倍,以及NFA-EX和NFA-LAM相比NFA提高2.60和3.28倍。固有溶出速率相比原料药均明显提高。在此基础上,通过对EX体外抗菌性能的研究进一步探讨NSAIDs药物-药物超分子复合物药效协同作用。结果表明,DFA-EX、FFA-EX和NFA-EX对大肠杆菌、福氏志贺菌、金黄色葡萄球菌和白色葡萄球菌的抗菌活性相比EX均有所提高,从高到低为FFA-EX>DFA-EX>NFA-EX>EX。细菌的细胞膜主要由脂质和蛋白质组成,脂质溶解度较高的物质更容易通过细胞膜。药物脂溶性由脂水分配系数(LogP)表示,LogP相比EX均升高,并且脂溶性升高与抗菌活性增强顺序一致。水溶性相比EX均降低,并通过Ksp和Henderson-Hasselbalch方程拟合溶解度-pH理论曲线解释水溶性降低的机制从而进一步确证脂溶性的升高。因此,EX与NSAIDs形成药物-药物超分子复合物后水溶性降低和脂溶性升高的共同改变最终导致其体外抗菌活性增强。结论(1)双氯芬酸、氟芬那酸、甲芬那酸和尼氟酸等四种NSAIDs在形成药物-药物超分子复合物后水溶性的提高为其快速起效提供可能;(2)依诺沙星参与形成药物-药物超分子复合物后水溶性降低和脂溶性升高的共同改变使其体外抗菌活性增强为NSAIDs与EX实现药效协同作用提供实验支撑。