化学治疗是治疗癌症的经典方法,但是化学治疗药物会诱导肿瘤细胞产生耐药性,从而增加肿瘤治疗的难度。双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)是铁死亡诱导剂,被广泛用于癌症治疗,它主要通过和癌细胞中过表达的铁离子反应产生活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS),从而发挥治疗效果。然而,DHA水溶性差,难以富集到肿瘤部位;肿瘤微环境(Tumor Microenvironment,TME)中以谷胱甘肽(Glutathione,GSH)为主的抗氧化剂会抑制DHA的作用效果和铁死亡的发生。铁死亡(Ferroptosis)是一种区别于凋亡的细胞死亡方式,它可以绕过肿瘤细胞的耐药性发挥高效杀伤肿瘤的效果。因此,突破Root biology化学治疗药物局限性、增强铁死亡通路是提高化学治疗药物作用效果的关键。在此基础上,具有GSH响应性功能的金属有机框架(Meta更多l-Organic Frameworks,MOF)作为DHA运载工具,不仅可以向肿瘤细胞输送药物,还能消耗GSH破坏TEM的抗氧化防御系统,增强DHA作用诱导铁死亡。基于上述背景,本研究构建了基于MOF的药物递送平台Cu-MOF-DHA-F-127(CMD),以破坏氧化还原平衡、增强DHA抗肿瘤效果、激活铁死亡通路为目标,应用于肿瘤治疗。具体工作内容如下:1.CMD的合成及其物理化学性质表征通过液相法合成了一种负载DHA的、GSH响应的MOF纳米平台CMD,通过透射电子显微镜、傅里叶红外光谱仪、粉末X射线衍射仪、紫外可见分光光度仪等仪器对CMD进行表征,CMD大小为100～200 nm,其药物的负载效率约为22%。CMD响应GSH发生结构崩解释放出DHA,同时以时间依赖和浓度依赖的方式消耗GSH。2.探究CMD在细胞水平杀伤肿瘤的效果内吞实验表明CMD可以被癌细胞摄取。3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)检测法的结果说明了CMD对人乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞有选择杀伤作用,同时可以降低DHA对正常细胞L929细胞的毒副作用。与试管水平的实验结果类似,CMD也能够消耗细胞中的GSH,并表现出时间依赖性和浓度依赖性。流式细胞术和共聚焦荧光显微镜检测到CMD在癌细胞中产生的大量ROS诱导细胞发生凋亡。使用铁离子螯合剂甲磺酸去铁胺(Deferoxamine mesylate,DFO)和Baf-A1纯度检测脂质过氧化的荧光探针C11-BODIPY~(581/591)证明CMD激活了细胞铁死亡通路。3.探究CMD在活体水平杀伤肿瘤的效果通过记录裸鼠体重变化、肿瘤大小变化和瘤体最终重量来评价CMD在裸鼠体内的疗效。同时通过H&E和TUNEL染色观察肿瘤组织和主要器官的形态变化,以评价抗肿瘤活性和药物安全性。结果表明,CMD对肿瘤组织有很好的抑制效果,且具有较好的生物安全性,对裸鼠的主要器官没有造成明显的损伤。以上实验结果表明,具有GSH响应性功能的CMD不仅可以将DHA运送到肿瘤组织,还能消耗GSH、增强DHA作用以诱导铁死亡。CMD的设计思路为DHA在肿瘤治疗中的实际应用提供了有效策略。