研究目的:糖尿病肾病(DN)是糖尿病的一种主要微血管并发症。据研究数据显示,约有20%至40%的糖尿病患者患有糖尿病肾病,如果不加以治疗,DN将导致终末期肾病(ESRD)发生。中国的糖尿病患者人数已居世界首位,医疗费用高达1653亿美元,给国家医疗系统和糖尿病患者家庭带来巨大压力。然而,目前对DN的治疗主要集中在改善糖尿病管理系统,抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和钠-葡萄糖协同转运蛋白,这种昂贵的治疗方式给患者和家庭带来了巨大的压力,且远远不能满足患者和临床对有效预防、延缓和治疗糖尿病肾病的需求。研究表明,运动可以改善血胰岛素,降低血糖、胰岛素抵抗指数、血脂、肌酐和尿素氮,从而延缓肾间质纤维化(RIF)的进展。运动是一种低成本的干预措施,研究DN的干预机制很重要。本研究将近年来国内外运动对DN患者间质纤维化的影响进行了研究,阐述了运动干预对DN患者间质纤维化的影响。研究方法:以”糖尿病”、”DN”、”运动”、”机制”、”肾间质纤维化”、”diabetes mellitus”、”glycuresis”、”diabetes nephropathy”、”exercise”、”mechanism”、”renal interstitium fibrosis”等中英文关键词,在中国知网和Pubmed等数据库中检索并梳理不同运动干预DN患者研究的相关文献,从有氧运动、高强度间歇运动、耐力运动与抗阻运动几个方面阐述相关信号通路的表达,为运动治疗DN的可能机制提供证据和理论支持。研究结果:1)有氧运动能诱导肌肉中鸢尾素(Irisin)的分泌。Irisin是骨骼肌在运动中分泌的一种肌肉因子,已被发现可以减少肾脏的纤维化,这种作用是通过抑制转化生长因子受体β(TGF-β)来实现的,TGF-β是调节肾脏组织中细胞外基质蛋白合成的关键因素,导致肾小管间质纤维化和肾小球硬化、激活细胞外信号调节p38和有丝分裂原激活细胞外信号,调节p38和有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号因子,可通过氧化应激、触发炎症因子和激活炎症途径等过程参与足细胞损伤,导致肾脏功能和机体变化,引起蛋白尿和肾小球硬化。TGF-β1也是p38MAPK的上游调节器,p38MAPK和TGF-β1相互作用,TGendocrine autoimmune disordersF-β1激活p38MAPK,p38MAPK也可以影响TGF-β1。EMT也是肾间质纤维化的重要致病机制,研究表明,有氧运动可以通过调节TGF-β1/Smad信号通路,间接调节p38MAPK的表达,抑制高血压肾病大鼠的肾小管上皮转分化(EMT),改善肾组织的炎症反应、从而减轻肾脏组织的进一步损伤。2)高强度间歇运动可以通过上调Klotho因子的表达和抑制TGF-β1/Smad3信号通路来selleckchem Imidazole ketone erastin改善2型糖尿病小鼠的肾间质纤维化,而TGF-β1/Smad3是导致2型糖尿病肾间质纤维化、能量代谢紊乱和炎症反应的关键老化基因,导致慢性肾脏疾病。2型糖尿病小鼠肾脏中Klotho蛋白表达的下调激活了TGF-β1/Smad3通路,促进I型和Ⅲ型胶原蛋白的分泌,增加细胞外基质(ECM)的积累并减少其降解,诱导肌成纤维细胞分化,促进肾间质纤维化。3)耐力运动增加糖尿病大鼠的体重和血胰岛素,并降低了血糖、胰岛素抵抗指数、血脂、血肌酐和尿素氮。在一项相关的研究中,糖尿病大鼠selleck激酶抑制剂经过8周的耐力或阻力运动后,肾脏的HE和MASSON染色显示细胞外基质增生和间质纤维变粗,因此耐力训练降低了DN患者的RIF程度,从而改善了肾组织微结构的病变和损伤。MMPs是降解细胞外基质的重要蛋白酶,目前已发现至少20种。TIMPs是一组低分子量的糖蛋白,是MMPs的特异性抑制剂,存在于各种组织中。其基本功能是特异性地抑制MMPs的活性,如阻断MMPs的酶活性和抑制已经激活的MMPs的活性,从而抑制其活性。耐力运动通过上调基质金属蛋白酶1(MMP-1)和下调基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)来改善细胞外基质的降解,提高MMPs的活性,减少DN患者的间质纤维化,达到改善肾功能和保护肾脏的效果。4)抵抗运动改善间质纤维化与耐力运动相比效果更好。其机制主要是通过下调TGF-β1、胶原Ⅰ型(CollagenⅠ)和胶原Ⅲ型(CollagenⅢ)蛋白的表达来发挥其保护作用,这与耐力运动上调基质金属蛋白酶1(MMP-1)和下调基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)蛋白表达密切相关,胶原Ⅲ是大多数间质性结缔组织的主要结构蛋白成分。在正常的肾脏组织中,胶原蛋白主要由Ⅳ型、V型和VI型胶原蛋白组成,但当肾脏发生纤维化时,Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白主要沉积,尤其是Ⅲ型。TGF-β刺激成纤维细胞和肾小球葡萄球细胞增加ECM成分的合成,包括Ⅰ型胶原、Ⅱ型胶原、Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原、V型胶原、Ⅶ型胶原、FN粘蛋白、弹性蛋白和核心蛋白多糖(装饰蛋白)。抗阻运动通过下调TGF-β1的表达,间接减少了Ⅰ型和Ⅲ型胶原的合成,改善了肾脏间质纤维化。研究结论:不同的运动通过调节p38MAPK、TGF-β、TGF-β1/Smad3通路以及Klotho蛋白表达,改善DN患者的肾功能,减轻肾间质纤维化、细胞外基质沉积,提高肾小球滤过率从而降低24h尿蛋白含量、尿氮素、肌酐含量等,提高日常活动能力,进而改善患者生活质量,但也有少数研究表明运动干预不能改善DN肾功能,导致这种结果的发生可能是由于其他原因,如胖糖尿病患者的群体特殊性以及未严格筛选和控制饮用食物所导致。目前运动改善DN患者肾间质纤维化的机制阐释并不清晰;相对于糖尿病患者的运动干预,DN患者运动干预还不够成熟且干预较少,运动方式、强度、频率以及时间并没有统一标准,常常与糖尿病患者的运动干预混淆。因此探索糖不同运动改善糖尿病患者肾病的机制,将运动应用和实践于临床DN患者还有待进一步探索。